【期刊導讀】HBsAg的組成可預測非活動性HBsAg攜帶者的HBsAg清除

編者按：近幾年已有多項研究表明，基于聚乙二醇干擾素α（PEG IFNα）治療非活動性HBsAg攜帶者（IHCs）的HBsAg清除率較高（相關鏈接一、二），并且相關循證醫學證據在不斷積累。對于療效預測的關注也越來越多，通過生物學標志物可有效預測PEG IFNα治療患者的療效，幫助患者個體化治療從而提高臨床治愈率。

HBsAg是HBV復制的關鍵血清標志物，由大表面蛋白（LHBs）、中表面蛋白（MHBs）和小表面蛋白（SHBs）構成，其相對比例與疾病分期密切相關。之前已有德國研究發現HBsAg的組成可預測HBeAg陽性慢乙肝患者的HBsAg清除（相關鏈接）。

近期，來自首都醫科大學附屬北京佑安醫院陳新月教授團隊和曹振環教授團隊在Frontiers In Immunology發表成果，探討了LHB和MHB水平對接受PEG IFNα治療的IHCs患者HBsAg清除的預測價值，結果顯示：基線、第12周LHB和MHB水平可預測PEG IFNα治療IHCs的HBsAg清除，且聯合預測性能更佳。

研究方法

納入在我院接受PEG IFNα治療的IHCs，在基線和治療第12周時采集血液樣本。滿足HBsAg陽性> 6個月，HBsAg < 1000 IU/mL，HBeAg陰性，HBeAb陽性，HBV DNA < 2000 IU/mL，ALT和AST正常，影像學檢查未見肝硬化。每周皮下注射PEG IFNα 135 μg，治療96周。ALT正常值上限（ULN）為40 U/L。

根據治療96周的結果，將患者分為HBsAg清除組（應答組，R組）和未獲得HBsAg清除組（無應答組，NR組）。R組患者符合以下標準：持續病毒學應答（HBV DNA檢測不到），HBeAg陰性，HBsAg清除（HBsAg < 0.05 IU/mL）或血清學轉換（HBsAb ≥ 10 IU/mL）。不符合上述任何一項指標納為NR組。

患者特征

共納入60例患者（R組39例，NR組21例），均為亞洲人。R組平均年齡為38.05 ± 11.25歲，NR組平均年齡為40.62 ± 11.26歲。R組和NR組男性比例分別為69.23%（27/39）和76.19%（16/21）。兩組患者的年齡、性別無顯著差異（P = 0.368，P = 0.568）。

表1：患者特征

研究結果

01 基線和第12周時HBsAg清除組LHB和MHB水平均顯著低于未獲得HBsAg清除組

R組的HBsAg水平顯著低于NR組（P均< 0.05）；PEG IFNα治療第12周時，兩組的HBsAg水平較基線時下降，R組的下降幅度顯著高于NR組（P = 0.021）。

R組的LHB和MHB水平顯著低于NR組（P均< 0.001）；治療第12周時，兩組的LHBs和MHBs水平較基線時下降，R組LHBs下降幅度顯著高于NR組（P = 0.015），兩組MHBs下降幅度相似（P = 0.821）。

圖1：R組和NR組在基線和治療第12周時HBsAg、LHBs和MHBs水平的變化

02 基線、第12周LHB和MHB水平是HBsAg清除的獨立預測因素

單因素logistic回歸分析表明基線LHB和MHB水平，第12周HBsAg水平、LHB和MHB水平，第12周HBsAg和LHB水平的下降幅度（log）、第12周ALT > 1.5 × ULN均為HBsAg清除的預測因素。

多因素logistic回歸分析表明基線、第12周LHB和MHB水平是HBsAg清除的獨立預測因素（基線：OR = 0.435，P = 0.016；OR = 0.136，P = 0.003；第12周：OR = 0.137，P = 0.033；OR = 0.049，P = 0.043）。

表2：logistic回歸分析HBsAg清除的預測因素

03 基線、第12周時LHB和MHB水平對HBsAg清除的預測性能更佳對于HBsAg清除的預測價值，基線LHBs和MHBs的AUC分別為0.827和0.887，高于HBsAg水平的AUC（0.654）；基線MHBs的AUC顯著高于HBsAg水平的AUC（P = 0.014，95% CI：0.048 - 0.417），這表明基線MHBs對HBsAg清除的預測價值明顯優于HBsAg水平。

治療第12周LHBs和MHBs的AUC分別為0.896和0.863，高于HBsAg水平的AUC（0.755），但差異無統計學意義（P = 0.082，P = 0.179）。第12周時LHBs下降幅度的AUC為0.711，高于HBsAg水平和MHBs下降幅度的AUC。第12周時ALT > 1.5 × ULN的AUC為0.637，對HBsAg清除的預測價值低于第12周時LHBs和MHBs。

圖2：HBsAg清除預測因素的ROC曲線

表3：HBsAg清除預測因素的ROC曲線和AUC值

04 聯合基線LHBs和MHBs水平對HBsAg清除有更好的預測價值

采用單一指標時，基線LHBs ≤ 13.99 ng/mL和MHBs ≤ 7.95 ng/mL對HBsAg清除的預測價值較好（> 80.00%）。采用聯合指標時，基線LHBs ≤ 13.99 ng/mL聯合MHBs ≤ 7.95 ng/mL對HBsAg清除的聯合預測價值高于90.00%；基線LHBs ≤ 13.99 ng/mL、MHBs ≤ 7.95 ng/mL及第12周HBsAg水平下降> 0.29 log10 IU/ mL對HBsAg清除的聯合預測價值可達100%。

圖3：單一指標和聯合指標對HBsAg清除的預測價值

肝霖君有話說

本研究表明PEG IFNα治療獲得HBsAg清除的IHCs患者的LHBs和MHBs下降更快，基線、第12周LHB和MHB水平可預測HBsAg清除，且聯合預測價值更高。這與德國研究的結論基本一致，但針對的乙肝人群不同（相關鏈接）。此外，也有研究發現基線血清免疫球蛋白G（IgG）可有效預測PEG IFNα治療IHCs的HBsAg清除（相關鏈接）。目前IHCs的臨床治愈率可以達到較高水平，若能有更合理有效的預測HBsAg清除的生物標志物出現，將可進一步幫助更多IHCs實現臨床治愈。

參考文獻：

Lin X, Zheng YH, Li H, et al. Serum hepatitis B virus large and medium surface proteins as novel tools for predicting HBsAg clearance [J]. Front Immunol, 2022, 13: 1028921.