【期刊導讀】預測慢乙肝患者HBsAg清除及肝臟炎癥的最新無創指標：sCD163

編者按：先天免疫和適應性免疫在乙肝病毒（HBV）感染中起著重要作用。抗原遞呈細胞（APCs）是先天免疫和適應性免疫的橋梁。肝臟中的外周單核/巨噬細胞和Kupffer細胞是先天免疫系統中重要的APCs，通過激活HBV特異性CD4或CD8 T細胞清除病毒。單核/巨噬細胞表達的表面分子CD163是血紅蛋白-觸珠蛋白復合體的高親和力清除劑受體。活化的單核/巨噬細胞釋放CD163以可溶性CD163（sCD163）的形式進入循環。由此可見，sCD163是單核/巨噬細胞激活的標志，與CD163的表達呈負相關。

近期，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的張欣欣教授和龔啟明教授團隊在Journal of Clinical and Translational Hepatology上發表了一項關于sCD163和CD163在慢乙肝炎癥和HBsAg清除中的作用研究，結果表明：sCD163可能是有效的慢乙肝血清標志物，可作為HBsAg清除的預測指標；sCD163水平與肝臟炎癥和免疫激活相關，且在預測肝臟炎癥和纖維化方面比ALT水平更準確，可聯合ALT、AST成為更好的預測模型。

研究方法

本研究招募了80例HBV感染且進行了肝活檢的患者，共納入24例健康者（HS）、97例未治療的慢乙肝患者（CHB）、18例自發性HBsAg清除患者（SL）和31例治療相關HBsAg清除患者（TL）。比較四組患者中單核細胞上sCD163和CD163的表達。分析慢乙肝患者sCD163水平與臨床參數的相關性。

患者特征

未治療的慢乙肝患者：67%為B型，23%為C型；HBeAg陽性患者占67%?；€平均HBsAg和HBV DNA分別為4.25 ± 0.25 log10 IU/mL和7.87 ± 0.59 log10 copies/mL。ALT、AST、總膽紅素（TBIL）和直接膽紅素（DBIL）水平為四組最高（p < 0.001），血小板計數（PLT）水平最低（p < 0.001）。

研究結果

01 sCD163可能是有效的慢乙肝血清標志物，可作為HBsAg清除的預測指標

未治療的慢乙肝患者血漿sCD163水平（1099.02 ± 72.64 ng/mL）顯著高于其他三組（p < 0.001）。同時，治療相關HBsAg清除患者（558.6 ± 58.68 ng/mL）的血漿sCD163水平顯著高于自發性HBsAg清除的患者（255 ± 29.21 ng/mL；p = 0.003）。綜上所述，sCD163可能是有效的慢乙肝血清標志物，可作為HBsAg清除的預測指標。

圖1. 四組受試者中sCD163水平的比較

02 sCD163水平與肝臟炎癥和免疫激活相關

未治療的慢乙肝患者血漿sCD163水平與ALT（r = 0.69，p < 0.001）、AST（r = 0.77，p < 0.001）、DBIL（r = 0.55，p < 0.001）和TBIL（r = 0.25，p = 0.016）呈正相關，與PLT（r = -0.31，p = 0.004）呈負相關（圖2. A - E）。提示sCD163可能與肝臟炎癥有關。

在HBeAg陽性慢乙肝患者中，HBsAg和HBV DNA水平隨免疫應答的激活而降低。實驗發現sCD163水平與HBeAg（r = -0.38，p = 0.0019）、HBsAg（r = -0.45，p < 0.001）和HBV DNA（r = -0.08，p = 0.52）呈負相關（圖2. F - H）。而在HBeAg陰性慢乙肝患者中，隨著免疫應答的激活，HBV DNA水平周期性波動或升高。與此一致的是，sCD163水平與HBV DNA顯著正相關（r = 0.54，p = 0.0013；圖2. J）。綜上所述，sCD163 HBV DNA的相關關系反映了sCD163與免疫激活的相關性。

圖2. 未治療的慢乙肝患者血漿sCD163水平與生化和病毒學檢測指標的相關性

03 sCD163水平在預測肝臟炎癥和纖維化方面比ALT水平更準確

對各組患者的組織學數據進行METAVIR評分分析，評估sCD163水平與HBV相關組織病理學之間的關聯性。比較發現中、重度炎癥或纖維化患者（A ≥ 2或F ≥ 2）中的sCD163水平高于無炎癥或輕度炎癥和纖維化的患者（A < 2和F < 2；p < 0.01；圖3. A）。此外，sCD163水平與肝活檢的中、重度炎癥活動（p = 0.02；圖3. B）及顯著纖維化（p < 0.001；圖3. C）密切相關。

部分慢乙肝患者有明顯的肝臟炎癥（A ≥ 2），但ALT水平正常，表明ALT在預測顯著的肝臟炎癥方面假陰性率。對比發現，雖然ALT水平正常，但中、重度炎癥患者的sCD163水平明顯高于無炎癥或輕度炎癥患者（p = 0.04；圖3. D）。然而，在ALT水平異常的情況下，無炎癥或輕度炎癥和中、重度炎癥患者中的sCD163水平無顯著差異（圖3. E）。

同樣，在ALT水平正常的情況下，顯著纖維化患者的sCD163水平高于無纖維化或輕度纖維化患者（p = 0.035；圖3. F），但ALT異常組間無顯著差異。這些結果表明sCD163水平在預測肝臟炎癥和纖維化方面比ALT水平更加準確。

圖3. 慢性HBV感染肝活檢患者血漿sCD163水平與肝臟炎癥和纖維化的相關性

04 sCD163有助于更好地預測肝臟炎癥和纖維化

當肝臟有嚴重炎癥時，大多數慢乙肝患者的肝功能會有異常改變，包括ALT和AST水平升高，HBsAg和HBV DNA波動。采用ROC曲線分析，評價sCD163、ALT、AST、HBsAg和HBV DNA檢測顯著肝臟炎癥的敏感性（圖4. A），AUROCs分別為0.68、0.68、0.68、0.55和0.62。以METAVIR炎癥評分為因變量，以sCD163、ALT、AST為解釋變量，進行多元logistic回歸分析，AUROC為0.70（p = 0.001；圖4. B），提示sCD163聯合ALT、AST能更好地預測肝臟炎癥。進一步評估其他無創模型在預測顯著肝臟炎癥方面的性能，結果表明，其他無創模型的診斷性能都低于該模型，sCD163是一種較好的肝臟炎癥預測因子。

存在顯著肝纖維化（F ≥ 2）通常作為開始抗病毒治療的指標。將sCD163的AUROC與GPR、RPR、APRI和FIB-4進行比較，sCD163的AUROC為0.71，GPR、RPR、APRI和FIB-4分別為0.70、0.59、0.68和0.54（圖4. C）。sCD163在預測顯著纖維化方面的水平顯著高于其他模型。進行多元logistic回歸分析，AUROC為0.71（p = 0.001；圖4. D）。結果表明，相比于GPR、RPR、APRI和FIB-4，sCD163能更好地預測肝纖維化。

圖4. sCD163水平對慢性HBV感染和肝活檢患者的預測價值

肝霖君有話說

監測肝臟損傷程度對于評估慢性HBV感染患者的預后和治療決策至關重要。肝臟炎癥通常通過肝活檢進行直接評價，然而肝活檢由于其侵入性和潛在的風險，在臨床實踐中存在很大的局限性。因此，開發能夠指示肝臟炎癥嚴重程度和動態變化的非侵入性生物標志物將大大促進慢乙肝患者的臨床管理。

通過本研究數據可以看出，無論是治療相關的HBsAg清除，還是自發性HBsAg清除，患者的血漿sCD163水平與健康人群均無顯著差異，表明sCD163可能是評價HBV感染預后的血清標志物，并且聯合ALT、AST能更好地預測肝臟炎癥和肝纖維化進展。前期也有非常多關于生物學標志物探索的研究，如HBsAg預測HBeAg陽性慢乙肝患者的顯著肝炎活動比HBV DNA更有價值（相關鏈接）、抗-HBc聯合ALT、HBsAg可預測HBeAg陽性慢乙肝患者的肝臟炎癥（相關鏈接），以及HBcrAg水平可預測HBeAg陰性慢乙肝患者的疾病進展和肝癌發生風險（相關鏈接）等。相信未來將會有更多方便快捷、可供臨床使用的預測指標，便于了解慢乙肝患者的疾病進展，盡早開始抗病毒治療，從而改善患者預后，降低遠期不良結局發生風險。

參考文獻：

Xie P, Yao B, Huang D, et al. Soluble CD163 and CD163 Expression on Monocytes Associated with Chronic Hepatitis B Inflammation and HBsAg Loss[J]. J Clin Transl Hepatol, 2022, 10(6): 1059-1067.

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