多項研究證實：不確定期慢乙肝患者臨床分期轉換頻繁，存在顯著肝臟病理學改變的比例較高

編者按：第73屆美國肝病研究學會年會（AASLD 2022）已于當地時間2022年11月4日 - 8日在美國召開，會上有大量的肝病相關新進展亮相，肝霖君將持續為大家分享。

對初治HBV感染者隨訪1年，其HBV DNA和ALT模式不同于4個傳統的分期，為不確定期（灰區）慢性HBV感染。隨著研究的不斷深入，已有多項證據表明不確定期慢性HBV感染者的疾病進展風險較高，超過60%存在顯著肝組織炎癥和肝纖維化，肝癌風險也顯著增加（相關鏈接一、二）。

本次AASLD 2022大會上，有兩項不確定期慢乙肝患者相關研究也證實，不確定期慢乙肝患者臨床分期轉換頻繁，存在疾病進展如失代償和肝癌風險；即使在不同的指南標準下，這類患者存在顯著肝臟病理學改變的比例均較高。

研究一 不確定期慢乙肝患者臨床分期轉換頻繁，存在疾病進展風險

研究背景

對于不確定期慢乙肝患者是否需要進行抗病毒治療尚無定論，本研究旨在確定HBeAg陰性不確定期慢乙肝的自然史及其疾病進展。

研究方法

本研究在電子數據庫中檢索HBsAg陽性慢乙肝患者，這些患者為HBeAg陰性/HBeAb陽性，至少隨訪2年，且在隨訪的第一年內至少完成兩次HBV DNA和ALT同時測定。排除< 18歲及HCV、HDV和HIV合并感染者。根據ALT ULN（男性30 U/L，女性20 U/L）和HBV DNA cut-off 值2000 IU/ mL來分層，將HBeAg陰性不確定期慢乙肝患者分為3組：Ⅰ組HBV DNA < 2000 IU/mL且ALT升高；Ⅱ組HBV DNA > 2000 IU/mL且ALT正常；Ⅲ組HBV DNA > 2000 IU/mL且ALT升高。旨在分析HBeAg陰性不確定期慢乙肝患者的臨床分期轉變結局，持續HBV DNA < 2000 IU/mL以及HBsAg清除。

研究結果

在787例HBsAg陽性患者中，有138例為HBeAg陰性慢乙肝成人患者。排除49例（26例因HBV DNA和ALT同時檢測< 2次，18例因隨訪時間< 2年，5例因HBsAg清除時間不確定），最終納入89例HBeAg陰性不確定期慢乙肝患者。

在最初隨訪的1年里，9%為非活動性攜帶狀態（IC），16%為免疫活動期（IA），75%為不確定期患者：I組38%，II組10%，III組27%。47%為白種人，39%為亞洲人，12%為非裔美國人。患者的中位年齡為42歲，男性占64%，中位隨訪時間為7年。

I組、II組、III組分別有56%、100%和83%的患者發生臨床分期轉換，而IC組和IA組分別為88%和38%發生臨床分期轉換。不確定期患者中分別有17%、11%和8%的患者接受抗病毒治療，而IC組和IA組分別為36%和25%接受抗病毒治療。在不確定期I-III組中分別有3%、0%和13%的患者發生失代償和/或肝癌，而IC組和IA組分別為13%和21%。I-III組中分別有32%、0%和13%的患者實現HBsAg清除，而IC組和IA組分別為0%和29%。本研究尚未發現維持HBV DNA < 2000 IU/mL的預測因子。A基因型是HBsAg清除的唯一預測因子。

HBeAg陰性不確定期慢乙肝患者的臨床結局

研究結論

不確定期慢乙肝患者臨床分期轉換頻繁，HBV DNA和ALT升高的年齡較大的患者肝癌發生風險更高，抗病毒治療獲益大。

研究二 在不同的指南標準下，灰區慢乙肝患者中存在顯著肝臟病理學改變的比例均較高

研究背景

準確判斷慢乙肝患者的免疫狀態，有助于做出合理的治療決策并準確判斷疾病預后。近日，重慶醫科大學附屬第二醫院的胡鵬教授團隊在AASLD 2022大會摘要上發表的研究，旨在比較AASLD、EASL和CMA三個不同指南標準下四種免疫狀態及對應“灰區”（GZ）患者的肝組織分布情況、肝組織炎癥分級（G）及纖維化分期（S）特征。

研究方法

本回顧性研究納入于1997 - 2021年間進行肝活檢且未接受抗病毒治療的慢乙肝患者進行分析。根據HBeAg狀態、ALT和HBV DNA水平將患者分為四個臨床分期，分別為A組：免疫耐受期；B組：HBeAg陽性免疫活動期；C組：非活動期；D組：HBeAg陰性免疫活動期。另將灰區慢乙肝患者分為GZ-A/GZ-B/GZ-C/GZ-D四個亞組。本研究通過Scheuer評分評估患者的肝組織炎癥（G0 - G4）和肝纖維化（S0 - S4）情況，并采用卡方檢驗進行分析。

研究結果

最終納入667例未接受抗病毒治療的慢乙肝患者。不同指南標準下，不同免疫狀態灰區患者的分布情況分別為：GZ-A（AASLD）32%（16例）；GZ-A（EASL）42%（35例）；GZ-A（CMA）75%（63例）。根據CMA 指南，有94%（218例）的患者處于HBeAg陽性免疫活動期（B組），但根據AASLD和EASL標準，這部分的患者比例為55%和50%。

在不同指南標準下GZ-A和GZ-B組的患者比例

顯著肝組織炎癥（≥G2）：根據CMA指南，GZ-A組有13例發生顯著肝組織炎癥（≥ G2），顯著高于A組（75% vs. 43%, p = 0.008）。根據AASLD和EASL指南，GZ-A組發生顯著肝組織炎癥的患者比例高于A組患者（AASLD: 81% vs. 56%, p = 0.153; EASL: 75% vs. 44%, p = 0.042）。

顯著肝纖維化（≥ S2）：根據CMA指南，GZ-A組有63例患者出現顯著肝纖維化（≥ S2），顯著高于A組（60% vs. 33%, p = 0.032）。在AASLD標準下，GZ-C組顯著纖維化的患者比例顯著高于C組（63% vs. 37%, p = 0.027）。

不同指南下免疫耐受期（A組）及其對應“灰區”（GZ-A組）患者肝組織炎癥及纖維化程度分布

不同指南下非活動期（C組）及其對應“灰區”（GZ-C組）患者肝組織炎癥及纖維化程度分布

研究結論

依據《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》的ALT和HBV DNA水平，更多慢乙肝患者處于HBeAg陽性免疫活動期，處于免疫耐受期對應的灰區患者比例也更多。根據不同的指南標準，在免疫耐受期和非活動期對應的灰區慢乙肝患者中存在顯著肝組織炎癥和肝纖維化的患者比例更高。

肝霖君有話說

既往已有多項研究證實，不確定期慢乙肝患者常發生臨床分期的轉換，患者存在顯著肝臟炎癥，有肝硬化及肝癌風險（相關鏈接一、二）。這兩項研究也證實，不確定期慢乙肝患者臨床分期轉換頻繁，存在疾病進展風險，即使在不同的指南標準下，這類患者存在顯著肝臟病理學改變的比例仍然較高，尤其對于HBV DNA和ALT升高的年齡較大的HBeAg陰性不確定期慢乙肝患者的肝癌風險更高。

基于臨床證據的不斷累積，《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》就指出，對于隨訪1年以上，HBV DNA 和ALT 模式難以確定的未經治療的“不確定期”慢乙肝患者，建議抗病毒治療，這將有助于減少相關的疾病進展和死亡（相關鏈接）。近期一項研究也證實，不確定期慢乙肝患者經抗病毒治療后肝癌發生風險降低了70%（相關鏈接）！ 表明“不確定期”慢乙肝患者應積極接受抗病毒治療，抑制HBV復制，降低不良事件的風險，改善患者的長期預后。

目前，針對HBeAg陰性不確定期慢乙肝觀察研究（領航）項目也已啟動（相關鏈接），肝霖君期待能夠造福更多的不確定期乙肝患者。

參考文獻：

[1] Wunsch D, Wright EC, Auh S, et al. Natural history of indeterminant chronic hepatitis B. AASLD 2022, Abstracts(1125).

[2] Zhang J, Liu X, Li H, et al. Distribution and liver histopathology of gray zone and corresponding immune states in chronic hepatitis B patient according to different guidelines. AASLD 2022, Abstracts (1219).

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