聚乙二醇干擾素α

編者按：已有研究報道慢性乙型肝炎和肝硬化患者常出現腎功能障礙，乙肝病毒（HBV）引起的腎功能損害主要通過腎臟中免疫復合物的沉積，導致膜性腎病和腎小球腎炎；可通過抗病毒治療抑制病毒復制以改善HBV相關的腎臟疾病。但對于聚乙二醇干擾素α（PEG IFNα）治療慢乙肝患者時的腎功能問題仍然存在爭議。近期，來自西安第四軍醫大學唐都醫院的張野教授團隊和太原市第三人民醫院的郭瑛教授團隊聯合在Frontiers In Microbiology發表成果，探討了PEG IFNα-2b加用治療對接受恩替卡韋（ETV）治療的慢乙肝患者腎功能的影響，結果顯示：PEG IFNα-2b加用治療與慢乙肝患者估算的腎小球濾過率（eGFR）升高有關；女性、年齡≥40歲或基線HBsAg水平< 250 IU/mL的患者在PEG IFNα-2b加用治療后腎功能得到顯著改善。

研究方法

本研究為回顧性觀察隊列研究。納入標準：（1）符合我國慢性乙型肝炎診斷標準；（2）接受ETV治療超過1年；（3）HBV DNA < 1000 IU/mL；（4）HBsAg < 1500 IU/mL。入組患者于2018年7月至2022年3月期間在第四軍醫大學唐都醫院或太原市第三人民醫院接受ETV加用PEG IFNα-2b治療（皮下注射，180 μg/QW）24 - 48周。加用治療定義為在病毒抑制患者的持續NAs治療中加用PEG IFNα-2b。五個觀察時間點分別為基線、第12、24、36和48周。所有患者在基線期均采集血樣，每位患者至少在后續隨訪中2個時間節點采集血樣。采用單因素方差分析血尿素氮（BUN）、血清肌酐（sCr）和估算的腎小球濾過率（eGFR）的變化，由慢性腎臟疾病流行病學合作研究（CKD-EPI）和腎臟疾病飲食調整（MDRD）公式計算。采用重復測量的線性混合模型來評估基線與治療24周和48周時eGFR變化之間的相關性。

患者特征

共納入114例接受PEG IFNα-2b加用治療的慢乙肝患者。12.28%（14例）為低病毒血癥，HBV DNA為89（52 - 712） IU/mL。基線HBsAg水平為182.9（0.13 - 1295.37） IU/mL。根據CKD-EPI公式，3例患者eGFR<90 mL/min/1.73 m^2；根據MDRD公式，7例患者eGFR < 90 mL/min/1.73 m^2，這兩種公式均無患者基線eGFR < 60 mL/min/1.73 m^2。所有患者均接受至少24周的PEG IFNα-2b加用治療，其中49.12%（56例）完成48周治療。

表1：患者特征

研究結果

01PEG IFNα-2b加用治療12周時BUN和sCr水平降低，eGFR水平升高

BUN和sCr水平在治療12周時顯著低于基線（P <0.05），而在治療24、36和48周時較基線無顯著差異（P> 0.05）。根據CKD-EPI公式，eGFR水平在治療12周時顯著高于基線（+ 4.2 mL/min/1.73 m^2，P =0.016），而在治療24、36和48周時較基線無顯著差異（P > 0.05）。

根據MDRD公式，PEG IFNα-2b加用治療48周內eGFR水平持續改善；eGFR水平在治療12周時達到峰值（127.9 ± 25.49 mL/min/1.73 m^2，P= 0.0014），在治療48周時維持在125.1 ± 21.00 mL/min/1.73 m^2（P =0.022）。

圖1：PEG IFNα-2b加用治療48周內的腎功能變化

02女性、年齡≥ 40歲或基線HBsAg水平< 250 IU/mL的患者在PEG IFNα-2b加用治療后腎功能顯著改善

男性、年齡≥ 40歲和基線HBsAg < 250 IU/mL的患者在治療12周時BUN水平顯著降低（P均< 0.05）。女性sCr水平在治療12周時顯著降低（P <0.01），在治療36、48周時維持較低水平。男性、年齡≥ 40歲的患者在治療12周時sCr水平顯著降低（P= 0.028；P= 0.039）。

根據CKD-EPI公式，男/女性eGFR水平無顯著變化（P >0.05）。年齡≥ 40歲、基線HBsAg < 250 IU/mL的患者在治療12周時eGFR水平顯著升高（P= 0.012；P= 0.034）。

根據MDRD公式，eGFR水平在治療12周時顯著升高，在女性、年齡≥ 40歲和基線HBsAg < 250 IU/mL的患者中維持較高水平（P <0.05）。

圖2：不同因素下PEG IFNα-2b加用治療48周內的腎功能變化注：&、#：P<0.05；&&、##：P <0.01

03女性、基線sCr和PEG IFNα-2b加用治療是eGFR水平升高的顯著預測因素

CKD-EPI和MDRD公式的結果顯示PEG IFNα-2b加用治療對24周時eGFR變化的預測價值相當。女性，基線HBV DNA檢測得到，sCr和PEG IFNα-2b加用治療是eGFR升高的顯著預測因素。

治療48周時，女性是eGFR（MDRD）的顯著預測因素，女性對eGFR（CKD-EPI）的估計值為4.135，雖然無統計學意義，但仍有一定的預測價值（P= 0.075）。基線sCr和PEG IFNα-2b加用治療是治療48周時eGFR變化的顯著預測因素（P均＜ 0.001）。

eGFR的變化與體重、年齡、基線HBsAg水平和基線BUN無關（P均> 0.05）。

表2：治療24周時eGFR變化的預測因素

表3：治療48周時eGFR變化的預測因素

肝霖君有話說

HBV病毒感染可能導致慢性腎臟疾病，在慢乙肝患者抗病毒治療期間監測腎功能以避免潛在的腎毒性，腎小球濾過功能是評估腎功能最主要的指標。本研究證實了接受ETV治療的慢乙肝患者在加用聚乙二醇干擾素α-2b治療期間BUN和sCr水平降低，eGFR水平升高，腎功能異常得到顯著改善，且在女性、年齡≥ 40歲或基線HBsAg水平< 250 IU/mL的患者中更為明顯。

目前已有多項研究也表明NAs經治慢乙肝患者加用PEG IFNα治療可獲得較高的臨床治愈率（相關鏈接一、二、三），目前我國核苷經治患者眾多，通過基于PEG IFNα的治療策略可幫助患者在獲得更好療效的同時，顯著改善相關遠期結局。

參考文獻：

Peng MJ, Guo XQ, Zhang WL, et al. Effect of pegylated interferon-α2b add-on therapy on renal function in chronic hepatitis B patients: A real-world experience [J]. Front Microbiol, 2022, 13: 980250.

專家簡介

張野

• 唐都醫院傳染科副主任醫師

• 第四軍醫大學獲得博士學位

• 耶魯大學聯合培養博士

• 博士論文獲得陜西省優秀博士論文

• 主要從事乙肝免疫發病機制研究

• 第一/通訊作者發表SCI論文12余篇，其中多篇發表于Gastroenterology，Frontiers in Immunology等一區雜志

• 副主編專著2部

• 主持國家自然科學基金2項

• 陜西省自然科學基金1項

• 全軍傳染病專業委員會青年委員

專家簡介

郭瑛

• 主任醫師，山西醫科大學兼職教授

• 山西省百千萬人才之高端領軍人才，三晉英才之拔尖骨干人才

• 山西省肝病重點專科負責人

• 現擔任山西省醫科大學附屬傳染病醫院、山西省公共衛生臨床中心、太原市第三人民醫院肝病五科科主任

• 中國醫藥教育協會肝病專業委員會常委

• 中國民族醫藥學會傳染病分會常務理事

• 山西省醫師協會肝病醫師分會副會長

• 山西省中西醫學會肝病專業委員會副主任委員

• 山西省女醫師協會感染分會副主任委員

• 山西省醫學會感染病分會常委

• 山西省醫療事故鑒定專家組成員

• 山西省預防接種不良反應專家組成員

• 太原市青年學科帶頭人“龍城之星”

• 太原市新世紀學術技術帶頭人，太原市重點專科高端領軍人才

往期內容請點擊

【會議擷萃】竇曉光教授：核苷類似物對乙肝患者腎功能的影響

【期刊導讀】新證據：首次干擾素α治療應答不佳的慢乙肝患者再次啟用聚乙二醇干擾素α-2b治療，同樣可獲得較高的臨床治愈率

【期刊導讀】最新證據：核苷經治患者加用聚乙二醇干擾素α-2b治療的HBsAg清除率達50%以上