【臨床治愈集結(jié)號】一對乙肝母女通過不同個體化治療策略共同走向臨床治愈之路

李亞萍 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院

指導(dǎo)專家：黨雙鎖 教授

編者按：目前，不同慢乙肝人群的臨床治愈證據(jù)正在不斷積累，其中核苷經(jīng)治優(yōu)勢人群和非活動性HBsAg攜帶者（IHC）的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已經(jīng)十分豐富并不斷夯實，多項研究顯示這兩類人群基于聚乙二醇干擾素α（PEG IFNα）治療均可獲得較高的臨床治愈率。本期將與大家分享一對核苷經(jīng)治慢乙肝母親和非活動性HBsAg攜帶者女兒通過不同的個體化治療策略共同走向臨床治愈之路的病例。

病例一：女兒

病歷簡介

患者姓名：李XX

性別：女

年齡：20歲

現(xiàn)病史：發(fā)現(xiàn)乙肝標(biāo)志物陽性10年，一直未抗病毒治療。

家族史：母親患有乙肝

開始治療時間：2019年3月

治療前檢查結(jié)果：

病毒學(xué)：HBV DNA < 20 IU/mL;

血清學(xué)：

HBsAg: 53.2 IU/mL; HBsAb: 0.85 mIU/mL;

HBeAg (-); HBeAb (+);

生化學(xué)：ALT: 13 U/L; AST: 22 U/L;

腹部影像學(xué)和肝臟瞬時彈性硬度檢測：無明顯異常；

其他檢查：肝功能持續(xù)正常，AFP正常；

診斷：非活動性HBsAg攜帶者

治療方案

PEG IFNα-2b 180 μg QW治療48周

治療過程

12周，HBsAg下降，ALT急性升高

HBV DNA < 20 IU/mL;

HBsAg: 12.94 IU/mL; HBsAb: 2.24 mIU/mL;

ALT: 70 U/L; AST: 86 U/L;

24周，獲得HBsAg清除

HBsAg: 0.01 IU/mL; HBsAb: 2.83 mIU/mL;

ALT: 44 U/L; AST: 32 U/L;

鞏固治療至48周，HBsAb轉(zhuǎn)陽，獲得HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，ALT、AST復(fù)常，停藥隨訪

HBsAg (-); HBsAb: 34.58 mIU/mL;

ALT: 22 U/L; AST: 15 U/L;

隨訪至108周，維持HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBsAb水平上升至200 mIU/mL以上

HBsAg (-); HBsAb: 246.52 mIU/mL;

ALT: 22 U/L; AST: 19 U/L。

指標(biāo)變化

治療過程中血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)的變化

治療過程中HBsAg和HBsAb的變化

治療過程中HBsAg和ALT的變化

病例二：母親

病歷簡介

患者姓名：周XX

性別：女

年齡：52歲

病史：2012年肝功能均正常，乙肝病毒定量可測；2018年ALT升高，啟動TDF抗病毒治療；2019年乙肝病毒定量不可測，肝功能持續(xù)正常。

開始聯(lián)合治療時間：2020年3月

聯(lián)合治療前檢查結(jié)果：

病毒學(xué)：HBV DNA < 100 IU/mL;

血清學(xué)：

HBsAg: 1056.92 IU/mL; HBsAb: 5.68 mIU/mL;

HBeAg (-); HBeAb (+);

HBcAb (+);

生化學(xué)：ALT: 20 U/L; AST: 24 U/L;

腹部CT：肝臟密度減低、鈣化灶，上腹部超聲提示脂肪肝。

治療方案

注: TDF：替諾福韋酯; PEG IFNα-2b：聚乙二醇干擾素α-2b;

后續(xù)治療過程

12周，HBsAg下降大于0.5 lg IU/mL

HBsAg: 207 IU/mL; HBsAb: 8.52 mIU/mL;

ALT: 25 U/L; AST: 26 U/L;

24周，HBsAg持續(xù)下降

HBsAg: 97.04 IU/mL; HBsAb: 9.12 mIU/mL;

ALT: 39 U/L; AST: 36 U/L;

48周，HBsAg輕微上升，維持聯(lián)合治療

HBsAg: 118.97 IU/mL; HBsAb: 9.04 mIU/mL;

ALT: 31 U/L; AST: 26 U/L;

60周，HBsAg開始輕微下降

HBsAg: 93.52 IU/mL; HBsAb: 9.51 mIU/mL;

ALT: 21 U/L; AST: 24 U/L;

72周，HBsAg持續(xù)下降，但考慮到患者白細(xì)胞計數(shù)降低，暫停PEG IFNα-2b，繼續(xù)TDF單藥維持治療

HBsAg: 33.35 IU/mL; HBsAb: 9.89 mIU/mL;

ALT: 23 U/L; AST: 28 U/L;

85周，患者白細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)正常，再次啟動PEG IFNα-2b + TDF聯(lián)合治療

HBsAg: 23.46 IU/mL; HBsAb: 9.8 mIU/mL;

ALT: 102 U/L; AST: 61 U/L;

89周，HBsAg下降至較低水平，HBsAb轉(zhuǎn)陽

HBsAg: 6.63 IU/mL; HBsAb: 11.68 mIU/mL;

ALT: 45 U/L; AST: 30 U/L;

97周，HBsAg清除，獲得HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，ALT復(fù)常

HBsAg: 0.02 IU/mL; HBsAb: 101.89 mIU/mL;

ALT: 37 U/L; AST: 25 U/L;

鞏固治療至121周，維持HBsAg清除，HBsAb水平上升至200 mIU/mL以上，停藥隨訪

HBsAg: 0.01 IU/mL; HBsAb: 213.45 mIU/mL;

ALT: 24 U/L; AST: 21 U/L。

指標(biāo)變化

后續(xù)治療過程中血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)的變化

后續(xù)治療過程中HBsAg和HBsAb的變化

后續(xù)治療過程中HBsAg和ALT的變化

病例總結(jié)

這位女兒為非活動性HBsAg攜帶者，其HBeAg陰性、基線病毒載量和HBsAg均較低，屬于慢乙肝臨床治愈的優(yōu)勢人群，故采取PEG IFNα-2b單藥治療。12周，HBsAg下降，ALT急性升高，預(yù)示患者很好的免疫應(yīng)答；24周便獲得HBsAg清除；進(jìn)一步鞏固治療至48周，獲得HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，ALT復(fù)常，停藥隨訪；隨訪至72周和108周時，HBsAb均處于高水平，達(dá)200 mIU/mL以上，對患者能起到良好的保護(hù)作用，阻止疾病進(jìn)展。

這位母親前期TDF抗病毒治療1年后乙肝病毒定量檢測不到，HBsAg定量< 1500 IU/mL，也屬于核苷經(jīng)治優(yōu)勢人群，且無干擾素治療禁忌癥，故采取PEG IFNα-2b聯(lián)合TDF治療策略。48周時雖有輕微上升，但維持治療至60周，HBsAg繼續(xù)下降；72周，考慮患者治療療程、耐受性、白細(xì)胞計數(shù)降低，暫停PEG IFNα的使用。TDF單藥維持治療13周，以恢復(fù)患者白細(xì)胞功能；85周，再次啟動PEG IFNα-2b + TDF聯(lián)合治療；97周，獲得HBsAg清除和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；繼續(xù)鞏固治療至121周，HBsAb水平上升至200 mIU/mL以上，患者實現(xiàn)了非常理想的治療目標(biāo)。

母女倆屬于不同類型的慢乙肝患者，因此臨床上也采用了不同的基于PEG IFNα的個體化治療策略，但殊途同歸，均成功獲得臨床治愈。

總結(jié)幾點：

1、治療IHC進(jìn)可奪金，退可安全停藥。通過合適的時機(jī)、優(yōu)化的方案和個體化治療，這部分人群可盡快實現(xiàn)臨床治愈，摘掉乙肝帽子。

2、PEG IFNα治療應(yīng)當(dāng)遵循個體化治療原則，當(dāng)患者耐受性差或HBsAg下降進(jìn)入平臺期時，可以嘗試PEG IFNα的間歇治療，有利于更好地追求臨床治愈。

3、PEG IFNα治療的療效預(yù)測因素包含基線HBsAg水平、治療期間ALT急性升高等。基線HBsAg水平越低，治療中HBsAg下降幅度越大，治療期間伴有ALT急性升高預(yù)示臨床治愈的機(jī)會更大。

4、鞏固治療時間、HBsAb水平對于臨床治愈的持久性至關(guān)重要，鞏固治療12 - 24周和高水平HBsAb可增加其持久性。

醫(yī)生簡介

李亞萍

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院

• 博士、副研究員

• 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院感染科主治醫(yī)師

• 主要研究方向為病毒感染與宿主免疫

• 中華預(yù)防感染防控分會青年委員

• 北京亞太肝病診療技術(shù)聯(lián)盟陜西省聯(lián)盟委員兼學(xué)會秘書

• 西安醫(yī)學(xué)會肝病專業(yè)委員會委員

• 陜西省醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師分會青年委員

• 西安感染癥學(xué)分會青年委員

• 主持國家自然科學(xué)青年基金項目1項，陜西省科技基金項目2項，西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院“科技新苗”人才培養(yǎng)基金1項

• 第一作者發(fā)表論文34篇，SCI收錄11篇，統(tǒng)計源期刊20篇

專家簡介

黨雙鎖 教授

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院

• 醫(yī)學(xué)博士、教授、研究員、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

• 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院感染肝病科主任

• 中國醫(yī)師協(xié)會整合感染與防控專業(yè)委員會副主任委員

• 中華醫(yī)學(xué)會感染病分會常委

• 中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)分會常委

• 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會遺傳代謝性肝病協(xié)作組委員

• 陜西省重點傳染病專病專防專家委員會副主任委員

• 西安醫(yī)學(xué)會肝病專業(yè)委員會主任委員

• 國家科技獎勵評審專家

• 規(guī)培教材內(nèi)科學(xué)《感染科分冊》副主編，系《世界華人消化雜志》共同主編、《中國肝病雜志》副主編，《中華實驗與臨床感染病雜志》、《肝臟》、《臨床肝膽病雜志》、《實用肝臟病雜志》等中文期刊編委

• 《World Journal of Clinical Cases》副主編，《World Journal of Gastrointestinal Oncology》、《World Journal of Hepatology》、《Infection International》等期刊編委

• 主持國家自然科學(xué)基金3項, 承擔(dān)和參與國家、衛(wèi)生部及省級科學(xué)研究基金21項。發(fā)表學(xué)術(shù)論文200余篇，其中SCI收錄論文50余篇。主編專著6部。陜西省科學(xué)技術(shù)一等獎1項，三等獎1項

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