【AASLD2022速遞】乙肝新藥AB

編者按：第73屆美國肝病研究學會年會（AASLD 2022）于當地時間2022年11月4日 - 8日在美國召開。會議期間披露了多項乙肝新藥研究進展，肝霖君精選其中的重要進展與大家分享。

AB-729是Arbutus Biopharma公司開發的一款N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯、單觸發、泛基因型siRNA藥物，能阻斷各種HBV RNA轉錄，抑制HBV復制和病毒抗原產生。AB-729正處于聯合治療慢乙肝的II期研究階段。AB-101是Arbutus Biopharma公司開發的一款口服小分子PD-L1抑制劑，目前處于臨床前研究階段。

VBR（Vebicorvir, ABI-H0731）是Assembly Biosciences公司開發的第一代衣殼抑制劑，前期研究發現包含VBR的三聯療法相比不包含VBR的二聯療法在多個療效結局上未顯示出額外獲益，目前已停止該產品的開發，僅保留VBR + AB-729 + NA的一項IIa期研究還在進行中（相關鏈接）。

在AASLD 2022大會摘要中公布了3項AB-729聯合治療相關研究進展，發現通過AB-729 + NA治療后達NA停藥標準的患者在延長隨訪期間具有一定的持久性，但HBsAg、HBV DNA水平仍有回升；AB-729 + AB-101增強了小鼠模型中HBV特異性免疫應答；而在AB-729 + NA的二聯療法中添加VBR并未進一步提高抗病毒療效。

研究一 AB-729 + NA治療后達NA停藥標準的患者在延長隨訪期間有一定的持久性

研究方法

AB-729-001研究由3部分組成，旨在評估單劑量和重復劑量AB-729在健康受試者和初治或NA經治達病毒學抑制的慢乙肝受試者中的安全性和療效。第3部分為針對慢乙肝受試者的開放標簽重復劑量研究，具體分組及給藥方案如下：

NA經治獲病毒學抑制的受試者：

隊列E：AB-729 60 mg，Q4W，n = 7；

隊列F：AB-729 60 mg，Q8W，n = 7；

隊列I：AB-729 90 mg，Q8W，n = 6；

隊列J：AB-729 90 mg，Q12W，n = 7；

隊列K：AB-729 90 mg，Q8W，n = 7，HBeAg陽性；

初治受試者，HBV DNA+，聯合TDF治療：

隊列G：AB-729 90 mg，Q8W，n = 7。

其中隊列E、F、I、J、G均納入HBeAg陽性或HBeAg陰性受試者。最長療程48周。完成AB-729治療并在末次給藥后至少24周符合NA停藥標準的受試者可停用NA：ALT < 2 × ULN、HBeAg陰性、HBV DNA檢測不到及連續兩次隨訪HBsAg < 100 IU/mL。

如果患者符合以下情況將重新啟動NA治療：持續ALT升高≥ 2 × 基線且≥ 2-5 × ULN，以及HBV DNA > 2000 IU/mL，持續12周；持續ALT升高≥ 2 × 基線且≥ 5-10 × ULN，以及HBV DNA > 2000 IU/mL，持續4周；經重復確認HBV DNA > 20,000 IU/mL，無論ALT水平是否變化；經重復確認ALT > 10 × ULN；ALT >基線且> ULN，以及經重復確認直接或總膽紅素增加≥ 2 × ULN且≥ 2 × 基線，或經重復確認INR較基線增加≥ 0.5。臨床/生化學復發定義為HBV DNA > 2000 IU/mL且ALT ≥ 2 × ULN。

研究結果

隊列K中有2例受試者實現HBsAg < LLOQ且HBsAb轉陽（5.08 - 11.18 mlU/mL)；末次給藥后第12周HBeAg水平相比基線的平均變化為-0.93（0.24）log10 IU/mL，有1例受試者間歇性達到HBeAg < LLOQ，但無受試者獲HBeAg血清學轉換；無受試者達到NA停藥標準（所有受試者均殘留可檢測水平的HBeAg）。隨訪期間未發現安全事件。

隊列K受試者HBsAg和HBeAg水平變化

所有隊列共有9例受試者實現NA停藥。受試者53在NA停藥后隨訪第20周HBV DNA水平上升至4670 IU/mL，未觀察到ALT升高或安全信號，該受試者應研究者要求重新啟動NA治療。無受試者達NA再治療或臨床/生化學復發標準。

NA停藥的9例受試者中有3例HBV DNA水平短暫升高后又自發下降，暗示宿主自身的免疫控制。HBV DNA水平的變化與HBsAg水平的變化無關。NA初治受試者相比NA經治6年及以上達病毒學抑制受試者并非更易復發或復發更快。NA的藥物種類（ETV、TDF或TAF）不影響停藥后病毒學參數的變化。在所有停藥受試者中未觀察到ALT急性升高。

9例NA停藥受試者的基線特征及停藥后病毒標志物的變化

研究結論

AB-729治療使HBeAg陽性受試者獲得較明顯而持久的HBsAg降低，證實了其抗病毒作用不受HBeAg狀態的影響。達NA停藥標準的9例受試者在12-44周停藥隨訪期間無臨床/生化學復發證據，維持HBV DNA和HBsAg低水平，以上數據支持繼續評估AB-729聯合治療慢乙肝的療效。

研究二 AB-729 + AB-101聯合治療增強小鼠HBV特異性免疫應答

研究方法

免疫活性人源化hPD-1/hPD-L1 C57BL/6小鼠感染AAV-HBV形成慢乙肝耐受模型，用于評估GalNAc-siRNA單用或聯合PD-L1抑制劑（AB-101或Atezolizumab）的效果。病毒血癥和抗原血癥也有被評估。通過T細胞熒光斑點和流式細胞術評估所有和HBV特異性T細胞來研究小鼠的免疫激活，通過測定抗-HBs水平來評估體液免疫應答。

研究結果

單劑量AB-729治療使血清HBsAg降低3.0 log10，在第一次給藥后4周給予第二劑AB-729進一步降低了血清HBsAg水平。單用AB-101或Atezolizumab未導致HBV標志物的改變。與單用AB-729或AB-101相比，AB-729 + AB-101聯合治療使HBV特異性T細胞產生IFN-γ、TNF-α或IL-2的水平增加3.5或5倍。與單一療法相比，AB-729 + AB-101聯合治療還觀察到HBV特異性CD8 T細胞（2倍）和循環性CD8以及CD4 T細胞（1.8倍）增加。AB-729 + AB-101聯合治療也增加了anti-HBs水平。相比之下，AB-729 + Atezolizumab聯合治療并未導致HBV特異性T細胞頻率的增加。

研究結論

綜合以上數據，GalNAc-siRNA聯合小分子PD-L1抑制劑可能增強HBV特異性免疫應答，這也是慢乙肝功能性治愈的關鍵驅動因素。

研究三7 AB-729 + NA的二聯療法加用VBR未提高抗病毒療效

研究方法

65例HBeAg陰性、NA經治獲病毒學抑制的慢乙肝受試者被隨機分為VBR + NA（NrtI，n = 16)、 AB-729 + NA（n = 17）或VBR + AB-729 + NA（n = 32）治療組，治療療程48周，隨訪48周。其中VBR 300 mg，QD，口服給藥；AB-729 60 mg，Q8W，皮下注射給藥；維持當前的NA治療。根據第48周實驗室結果，符合以下標準的患者將停止所有治療，進入隨訪期：ALT < 2 × ULN + HBV DNA < LLOQ + HBsAg < 100 IU/mL，其他患者在隨訪期間繼續NA單藥治療。

研究結果

不同治療組的基線特征相似：所有患者的HBV DNA < LLOQ；HBV RNA ≥ LLOQ，其平均值在1.2 - 1.4 log10IU/mL之間；VBR + NA組、AB-729 + NA組和VBR + AB-729 + NA組分別有31.3%、17.6%和28.1%的患者HBcrAg < LLOQ；56/65（86.2%）的患者入組時ALT正常。

HBsAg、HBV RNA和HBcrAg在VBR + NA組幾乎沒有變化，在AB-729 + NA組和VBR + AB-729 + NA組下降程度相似。治療和隨訪期間達HBsAg< 100 IU/mL和< 10 IU/mL的患者比例在AB-729 + NA和VBR + AB-729 + NA組相近，無患者實現HBsAg清除或血清學轉換。第48周所有有數據患者的HBV DNA < LLOQ（n = 12）。

治療期間，VBR + NA組ALT水平幾乎無變化，AB-729 + NA組和VBR + AB-729 + NA組觀察到ALT水平升高可能與AB-729給藥相關。

完成48周治療且可用數據能用來判定NA停藥標準的患者中，VBR + NA組、AB-729 + NA組和VBR + AB-729 + NA組分別有0%（0/1）、100%（2/2）和75%（3/4）的患者實現NA停藥。

治療及隨訪期間病毒標志物變化

總體而言，治療的耐受性良好。VBR + NA組、 AB-729 + NA組和VBR + AB-729 + NA組TEAEs發生率分別為75.0%、70.6%和81.3%，大多數TEAEs為1級或2級，治療期間最常見的TEAE為COVID-19和頭痛。5例患者由于TEAEs導致停藥，其中VBR + NA組、AB-729 + NA組和VBR + AB-729 + NA組分別有1例、1例和3例。大多數實驗室檢查異常為1級或2級，VBR + NA組、AB-729 + NA組和VBR + AB-729 + NA組發生3級實驗室檢查異常的比例分別為6.3%、17.6%和18.8%（肌酸激酶、葡萄糖、ALT、甘油三酯和膽固醇升高）；發生4級實驗室檢查異常的比例分別為6.3%、0%和6.3%（肌酸激酶和甘油三酯升高，中性粒細胞減少）。

研究結論

所有給藥方案的耐受性良好。中期數據表明，相比AB-729 + NA，VBR + AB-729 + NA治療并未帶來更大的病毒標志物水平的改善；在48周治療期間無患者實現HBsAg清除或血清學轉換。未來將進一步報道停止所有治療以及維持NA治療患者的后期數據。

肝霖君有話說

AB-729聯合NA治療48周達到NA停藥的患者在延長隨訪期間雖能持續抑制各種病毒標志物水平，無患者出現臨床/生化學復發，但可以觀察到延長隨訪期間大部分患者的HBsAg、HBV DNA水平都有一定程度的回升，這與前期的初步隨訪數據一致（相關鏈接）。若繼續延長隨訪時間這部分患者很有可能復發。故AB-729對HBV的有效抑制作用可能需要聯合其他藥物來避免停藥復發問題，從目前研究結果來看，聯合衣殼抑制劑VBR并未獲得額外獲益，這也標志著VBR僅保留的一項研究即將以失敗告終；聯合免疫調節類藥物AB-101能增強小鼠模型的HBV特異性免疫應答，其在臨床上的確切效果有待后續研究證實。據此來看，AB-729的最優聯合治療方案將在持續探索中。

參考文獻：

[1] Yuen MF, Holmes J, Strasser SI, et al. Hepatitis B viral control maintained during extended follow up of HBeAg- chronic hepatitis B (CHB) subjects who discontinued nucleos(t)ide analogue (NA) therapy after completion of AB-729 treatment, and in HBeAg+ subjects still on NA therapy. AASLD2022. Poster (5047).

[2] Thi EP, Graves I, Mondal A, et al. Combination Treatment with HBV-Targeting GalNAc-siRNA and Small-Molecule PD-L1 Inhibitor Increases HBV-Specific Immune Responses in a Chronic Hepatitis B Infection Mouse Model. AASLD2022. Abstract (1221).

[3] George J, Petrova DS, Antonov K, et al. Evaluation of the Vebicorvir, NRTI and AB-729 Combination in virologically Suppressed Patients with HBeAg Negative Chronic Hepatitis B Virus Infection: Interim Analysis from an Open Label Phase 2 Study. AASLD2022. Poster (5064).

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