【AASLD2022速遞】慢乙肝患者核苷停藥相關研究：預后不良，謹慎停藥

編者按：第73屆美國肝病研究學會年會（AASLD 2022）于當地時間2022年11月4日 - 8日在美國召開。

核苷類似物（NA）是目前治療乙肝的主要抗病毒藥物之一，其抗病毒能力強，但需長期服藥維持，容易產生耐藥性，且停藥后復發率較高（相關鏈接一、二、三）。

本次AASLD 2022大會摘要中發表了多項關于慢乙肝患者核苷停藥的研究，肝霖君整理相關報告與大家分享。

研究一 慢乙肝患者TAF停藥后1年的累積病毒學復發率接近60%，臨床復發率超40%，停藥時HBsAg水平可進行預測

研究方法

本研究為多中心回顧性隊列研究，于2019年7月1日至2022年2月1日納入接受富馬酸丙酚替諾福韋片（TAF）治療至少12個月，且TAF停藥時HBeAg陰性、血清HBV DNA檢測不到的慢乙肝患者55例。

病毒學復發定義為HBV DNA > 2000 IU/mL，臨床復發定義為HBV DNA > 2000 IU/mL且ALT水平> 2 × 正常值上限（ULN，40 U/L）。采用Kaplan Meier評估病毒學復發和臨床復發的發生率，通過Cox比例風險模型探討復發的預測因素。

研究結果

中位年齡為51.7歲，78%為男性，7.3%為肝硬化，32.7%為既往HBeAg陽性。中位治療時間為46.9個月（IQR：36.4 - 63.9），中位隨訪時間為5.6個月（IQR：2.8 - 11.3）。27例病毒學復發，18例臨床復發。6、12個月累積病毒學復發率分別為43.1%（95% CI：30.8 - 57.8%）和58.3%（95% CI：42.7 - 74.6%），6、12個月累積臨床復發率分別為31.9%（95% CI：20.6 - 47.4%）和40.3%（95% CI：26.3 - 58.1%）。

校正年齡的Cox模型顯示，停藥時較高的HBsAg水平可預測臨床復發（aHR：2.10 log IU/mL；95% CI：1.18 - 3.72；P = 0.01）。

患者TAF停藥后的累積病毒學復發率和臨床復發率

研究結論

慢乙肝患者TAF停藥后1年的累積病毒學復發率接近60%，臨床復發率超40%。TAF停藥時血清HBsAg水平是臨床復發的預測因素。

研究二 慢乙肝患者核苷停藥超一半發生臨床復發，動態變化的HBcrAg水平可進行預測

研究方法

本研究對多中心前瞻性隊列的數據進行回顧性分析，納入無肝硬化的成人慢乙肝患者（年齡> 20歲），患者接受至少2年的恩替卡韋（ETV）或替諾福韋酯（TDF）治療，且在停藥時HBeAg陰性、HBV DNA檢測不到。在治療結束（EOT）、停藥后1年和2年檢測血清HBcrAg水平。

主要療效指標為臨床復發，定義為ALT水平> 2 × 正常值上限（ULN，40 U/L）。采用Cox比例風險模型探討臨床復發的預測因素。HBcrAg的動態變化作為時間依賴性分析中的時變系數。

研究結果

共納入203例患者，中位年齡為49歲，76.8%為男性。NA治療中位持續時間為36個月（IQR：36 - 39），60.6%的患者使用恩替卡韋。在中位隨訪31個月（IQR：16 - 66）期間，104例臨床復發，5年累積復發率為54.8%。

隨訪第1年內未恢復抗病毒治療的114例患者中，34.2%（39例）HBcrAg水平降低，11.4%（13例）HBcrAg水平升高。隨訪第2年內未恢復治療的71例患者中，22.5%（16例）HBcrAg水平降低，19.7%（14例）HBcrAg水平升高。

多因素分析顯示，臨床復發的風險與動態變化的HBcrAg水平（aHR：1.43 log U/mL；95% CI：1.16 - 1.76），EOT時HBsAg水平（aHR：1.58 log IU/mL；95% CI：1.09 - 2.28），抗-HBe水平（aHR：0.32；95% CI：0.20 - 0.51）和血清ALT水平（aHR：1.01 U/L；95% CI：1.00 - 1.02）顯著相關，與EOT時HBcrAg水平無關（aHR：0.78 U/L；95% CI：0.56 - 1.11）。

Cox比例風險模型分析臨床復發的預測因素

研究結論

NA停藥后動態變化的HBcrAg水平優于治療結束時HBcrAg水平，可作為臨床復發的獨立預測因素，有助于監測NA停藥的慢乙肝患者。

研究三 超10%的HBeAg陽性慢乙肝患者在核苷停藥后發生重度肝炎發作

研究方法

納入三級醫療中心的HBeAg陽性慢乙肝患者，患者在HBeAg清除后接受鞏固治療> 1年，隨后進行NA停藥。分析治療前年齡、性別、肝硬化（LC）、ALT、HBV基因型、HBsAg和HBV DNA水平。

重度肝炎發作（SHF）定義為ALT水平> 1000 U/L，或總膽紅素水平（T.Bil）> 3.5 mg/dL，或INR > 1.5。肝失代償（HD）定義為T.Bil水平> 2 mg/dL和INR > 1.5。采用Kaplan Meier評估事件累積發生率（CI），并對SHF的預測因素進行Cox回歸分析。

研究結果

中位隨訪3年期間，295例入組患者中有31例發生重度肝炎發作；在第1、2、3年重度肝炎發作的累積發生率分別為10.9%、13.1%和13.1%。重度肝炎發作的患者中，51.6%（16例）發生HBeAg逆轉（HBeAg-rev），15例維持HBeAg陰性（HBeAg-Neg），6例發生肝失代償，3例死亡，其余246例患者未發生不良事件。肝失代償和死亡的2年累積發生率分別為2.4%和1.3%。

多因素Cox回歸分析表明男性（aHR：3.6，P = 0.02），治療前肝硬化（aHR：2.5，P = 0.02）、治療前肝失代償（aHR：3.6，P <0.01）和TDF治療（aHR：3.4，P <0.01）是重度肝炎發作的獨立預測因素。

肝硬化組重度肝炎發作的2年累積發生率顯著高于非肝硬化組（22.8% vs. 11.1%，P<0.01），TDF停藥組顯著高于ETV停藥組（20.6% vs. 10%，P <0.01）。NA停藥后HBeAg逆轉組顯著高于HBeAg陰性組（31.5% vs. 8.7%，P<0.01），EOT時獲得HBeAg血清學轉換組和未獲得HBeAg血清學轉換組相當（11% vs. 16%，P = 0.33）。

NA停藥后HBeAg逆轉組和HBeAg陰性組的肝失代償和死亡的2年累積發生率相當（肝失代償：4% vs. 2%；死亡：1% vs. 1%，P 均> 0.1），EOT時HBeAg血清學轉換和清除的患者也相當（肝失代償：1% vs. 2%；死亡率：1% vs 1%，P 均> 0.5）。肝硬化 / TDF停藥患者重度肝炎發作、肝失代償和死亡的2年累積發生率最高，其次是肝硬化 / ETV停藥、非肝硬化 / TDF停藥，非肝硬化 / ETV停藥患者最低。

慢乙肝患者在不同條件下的累積重度肝炎發作率

研究結論

HBeAg陽性慢乙肝患者在NA停藥后，有10.5%的患者發生了重度肝炎發作；應嚴格監測HBeAg逆轉、肝硬化和TDF停藥患者的病情。

肝霖君有話說

我國核苷經治慢乙肝患者眾多，大家都期待可以安全停藥，但大量的研究證實NA停藥后復發率高，預后不良（相關鏈接一、二）。此文的三篇研究也再次證實了相同的結論，即便是采用TAF治療，停藥后的復發率仍然很高。

核苷治療患者的停藥需求迫切，因此對核苷停藥后復發的預測指標的探索也成為了研究熱點，有研究表明pgRNA聯合HBcrAg可預測核苷停藥后病毒學復發風險（相關鏈接），NA停藥時HBV RNA水平較高與停藥后的生化學復發風險增加有關（相關鏈接）；本文中的研究也發現了動態HBcrAg水平可預測核苷停藥后的臨床復發。

目前獲得HBsAg清除是慢乙肝理想的治療目標，也是安全停藥的目標。NA經治慢乙肝患者采用基于聚乙二醇干擾素α的治療可獲得較高的HBsAg清除率，因此核苷經治患者應積極采取合理的抗病毒治療策略來實現安全停藥，預防遠期不良結局風險。

參考文獻：

[1] Tseng CH, Chen CY, Huang CF, et al. Incidence and predictors of off-therapy relapses after cessation of tenofovir alafenamide in patients with chronic hepatitis B. AASLD2022, Abstracts (1159).

[2] Tsai YN, Wu JL, Tseng CH, et al. Prediction of clinical relapse after discontinuation of nucleos(t)ide analogs for chronic hepatitis B using dynamic HBV core-related antigen measurements. AASLD2022, Abstracts (1177).

[3] Peng CW, Jeng WJ, Liu YC, et al. Incidence and predictive factors of severe hepatitis flare in HBeAg-positive patients who stop nucleot(s)ide analogue therapy. AASLD2022, Abstracts (1209).

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