羅氏：在研乙肝新藥RO7191863首個慢乙肝臨床研究結果公布

靶向PD-L1/PD-1通路是慢性乙型肝炎(CHB)治療策略中的一種新興方法，迄今為止研究人員已使用單克隆抗體進行了探索。RO7191863是一種肝臟靶向的N-乙酰半乳糖胺(GalNac)修飾單鏈寡核苷酸，可誘導RNAseH介導的PD-L1mRNA降解。臨床前概念驗證研究表明RO7191863的靶向參與，主要涉及肝內CD4、CD8、NK和抗原呈遞細胞的擴增，并誘導劑量依賴性抗病毒反應。

第一項在慢性乙型肝炎患者中進行的RO7191863研究旨在評估不同劑量和方案的安全性、耐受性、藥代動力學(PK)和藥效學(PD)。

接受穩定抗病毒治療且沒有明顯肝纖維化證據的病毒學抑制慢乙肝患者進被納入在歐洲和西太平洋地區進行的多劑量遞增(MAD)研究。參與者接受皮下注射RO7191863或安慰劑，隨著劑量水平、劑量數量和給藥頻率不斷增加，每兩周給藥1次（Q2W），最高達5次3.0mg/kg劑量。藥代動力學(PK)參數通過血漿和尿濃度數據的非房室分析計算。生物標志物計劃包括病毒和免疫參數（包括可溶性PD-L1）的量化。

研究結果顯示，截至目前，研究已經納入25名參與者（4名女性，21名男性），年齡在18-65歲之間，其中23人接受RO7191863，2人接受安慰劑。

每次給藥后，RO7191863出現在血漿中的中位Tmax為2.0小時，隨后呈雙相下降。

7名接受活性藥物治療的患者出現了被認為與研究治療相關的不良事件(AE)；最常見的是頭痛(5/23,22%)和注射部位反應(2/23,8%)。沒有觀察到嚴重或免疫相關的AE，也沒有滿足研究方案定義的終止用藥標準。

在3.0mg/kgQ2W的最高劑量下，6名接受活性藥物治療且基線平均（標準偏差）乙肝表面抗原（HBsAg）水平為3.2(0.7)log10IU/mL的患者表現出最大平均HBsAg下降為0.3（標準偏差0.2）log10IU/mL。

在1名基線HBsAg<2.5log10IU/mL的患者中開始RO7191863治療后觀察到最大的HBsAg下降（最低點0.6log10IU/mL）；這伴隨著ALT的平行增加和可溶性PD-L1的下降，證實了靶向參與作用以及免疫功能的恢復（圖1）。

綜上，研究認為這些初步的安全性和有效性數據表明，通過肝臟定向抑制PD-L1mRNA表達來靶向PD-L1/PD1通路的可行性，并支持RO7191863與其他新分子實體相結合的持續開發，以實現慢性HBV感染的功能性治愈。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！