EASL2021：AssemblyBiosciences公司二代核心抑制劑ABI

核心抑制劑是一類新型HBV抗病毒藥物，具有提高治療反應和治愈率的潛力。臨床階段生物技術公司AssemblyBiosciences公司目前有3個處于臨床開發階段的核心抑制劑，分別是：ABI-H0731（VBR，vebicorvir，2期）、ABI-H2158（2158，2期）和ABI-H3733（3733，1期）。

核心抑制劑具有多種作用機制(MOA)，包括1）抑制pgRNA衣殼化，從而減少病毒粒子形成（抗病毒活性）；2）提早中斷所接觸的衣殼正?；M裝，從而抑制新的共價閉合環狀DNA的生成（cccDNA預防）。核心抑制劑在對抗病毒復制上發揮最大的抗病毒活性，但這類藥物的兩種作用機制（MOA）可能對最佳反應很重要。

在近日舉辦的歐洲肝病學會年會上，研究人員發表了測定人體血漿中ABI-H0731、ABI-H2158和ABI-H3733的濃度的研究結果，并估計了每種作用機制下ABI-H0731、ABI-H2158和ABI-H3733相對于蛋白較整(Pa)EC50的濃度。

在Phase1a/b期研究中，測定了ABI-H0731、ABI-H2158和ABI-H3733的血藥濃度，包括給藥24小時后的Cmin。在原代人肝細胞中測定了抗病毒活性(HBVDNA終點)和cccDNA預防(HBeAg終點)的EC50。在2%、20%或40%人血清中培養的HepAD38細胞測定PA因子，并外推至100%。肝臟相對于血漿的濃度是根據非臨床PK研究中估計的。

研究結果顯示，表1中顯示了ABI-H0731、ABI-H2158和ABI-H3733在穩態給藥時使用300mgQD的Cmin及其EC50、蛋白較整(Pa)因子和肝臟富集因子。ABI-H0731、ABI-H2158和ABI-H3733的Cmins分別比其抗病毒paEC50高3倍、19倍和28倍。

相比之下，ABI-H0731、ABI-H2158和ABI-H3733的Cmins是其各自蛋白較整(Pa)EC50的0.2倍、4倍和6倍，以抑制cccDNA生成。預計所有三種核心抑制劑在肝臟中的濃度分別增加18倍、5倍和6倍。

綜上，研究認為，ABI-H0731、ABI-H2158和ABI-H3733的抗病毒活性血漿濃度顯著高于EC50和paEC50。第二代化合物ABI-H2158和ABI-H3733顯示出增強的效力和暴露，在Cmin時以蛋白較整EC50的顯著倍數表現出抑制cccDNA生成活性。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！