EASL2021：在研乙肝新藥GSK836可快速降低HBsAg并誘導機體產(chǎn)生免疫應答

GSK3228836(GSK836)是一種修飾的反義寡核苷酸(ASO)，靶向所有HBVRNA，先前公布的研究結果顯示，慢性乙型肝炎(CHB)患者用藥4周后乙肝表面抗原（HBsAg）和HBVDNA快速降低。

在近日舉辦的歐洲肝病學會年會上，研究人員發(fā)表了一項評估慢乙肝患者GSK836用藥后全身生物標志物與GSK836抗病毒反應的相關性的研究結果，該結果為一項post-hoc分析結果。

該分析的重點對象是在第1、4、8、11、15和22天隨機(3：1)接受GSK836（150毫克或300毫克）或安慰劑皮下注射的未經(jīng)治和核苷（酸）類似物治療的慢乙肝患者。監(jiān)測治療反應直到第211天。在第0、1、2、8、15、22、23、36、57、85、113和211天收集的縱向血漿樣本將被用于在多重免疫測定中評估251種可溶性蛋白質（MyriadDiscoveryMapv3.3）。

對于每種蛋白質，擬合廣義線性混合效應模型以比較每個時間點各組之間相對于基線的變化。從這些分析中產(chǎn)生的平均倍數(shù)變化和p值用于通路分析和可視化。我們分析了GSK836治療、HBsAg下降、ALT升高和可溶性蛋白之間的關聯(lián)，然后描繪了與反應相關的潛在細胞通路。

對于每種蛋白質，采用廣義線性混合效應模型來比較各組在每個時間點從基線開始的變化。從這些分析中產(chǎn)生的平均折疊變化和p值被用于路徑分析和可視化。研究人員分析了GSK836治療、HBsAg下降、ALT升高和可溶性蛋白之間的關系，然后描繪了與這些反應相關的潛在細胞通路。

研究結果顯示，在GSK836治療的一天內(nèi)，研究觀察到與組織重塑和免疫反應（如膠原蛋白IV和IFNγ）相關的血漿蛋白呈劑量依賴性變化趨勢。

在接受300mgGSK836治療的17例患者中，7例在第29天出現(xiàn)HBsAg大于2log的下降，ALT升高在第5周左右達到高峰。在HBsAg下降或ALT升高的過程中，觀察到多種可溶性免疫介質的誘導，如MCSF、MIP1b、IgM、IP10和MIG，提示天然和適應性T、B細胞應答被激活。

3例患者出現(xiàn)小于0.2log的HBsAg降低，ALT無升高。在這些無反應者中，組織重塑的標志物在一天內(nèi)發(fā)生了變化，但與HBsAg下降或ALT升高相關的標志物在這些患者中比有反應者要少。

綜上，研究認為，GSK836治療觸發(fā)了多種免疫應答，并在應答者中確定了與HBsAg應答和ALT升高相關的潛在生物標志物。在HBsAg下降導致應答者ALT升高的過程中，IFNγ途徑似乎是介導免疫反應的中心。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！