EASL2021：在研乙肝新藥ALG

ALG-010133是一種抑制S抗原轉運的寡核苷酸聚合物(STOPS)分子，旨在用于降低慢性乙型肝炎患者的乙肝表面抗原（HBsAg），由專注于未滿足病毒性感染疾病及肝臟疾病新型療法開發的臨床階段生物技術公司AligosTherapeutics開發。

此前有研究報道核酸聚合物(NAPs，代表藥物如REP2139和REP2165等)可通過潛在地影響受感染細胞的蛋白運輸來減少慢性乙型肝炎患者循環中的HBsAg。S抗原轉運抑制寡核苷酸聚合物(STOPS)跟核酸聚合物具有相似的結構，但包含可改善體外作用的獨特化學成份。

該藥具有良好的臨床前特征，目前已經推進至Phase1期臨床，在國內的臨床試驗也已經獲批。

在近日舉辦的歐洲肝病學會年會上，研究人員公布了該款藥物正在進行的臨床試驗的部分安全性、耐受性和藥代動力學（PK）數據。

這是一項三部分、多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照研究。在第1和第2部分中，每個隊列由8名健康志愿者(HV)組成，按3：1的比例隨機分為接受ALG-010133和安慰劑用藥。第一部分和第二部分中的每個隊列分別接受單劑量或每三周一次的皮下注射(SC)。第三部分是評估病毒學抑制的慢性乙型肝炎患者的隊列(每組10例，8例ALG-010133，2例安慰劑)，他們將每周接受研究藥物治療，為期12周。

在整個研究過程中將收集安全性評估(不良事件、生命體征、心電圖和實驗室)數據、病毒標志物(第3部分)和血/尿PK樣本(第1和第2部分)。

在第1部分中，7個隊列（N=56名健康志愿者）接受了單次20mg、50mg、75mg、125mg、160mg或200mg（100mg/mL和200mg/mL）的ALG-010133/安慰劑皮下給藥。在第2部分中，2個隊列（N=16健康志愿者）每3周接1次120或180mg皮下注射給藥。

沒有嚴重的AE、過早停藥或劑量限制性毒性。除了200mg隊列中的一名受試者發生3級注射部位反應(ISR)外，所有治療中出現的AE(TEAE)均為輕度（1級）或中度（2級）。

第1部分中最常見（≥3名受試者出現）的TEAE是注射部位瘀傷（n=11）、ISR（紅斑/皮疹；n=7）、頭痛（n=7）、惡心（n=4）和腹瀉/稀便(n=3)，在第2部分中則為ISR(n=3)。AE的嚴重程度或頻率與用藥劑量沒有關系。除了3名（3級，n=2；4級，n=1）出現運動相關的肌酸激酶升高外，所有治療中出現的實驗室異常均為≤2級。未報告有臨床意義的PE、生命體征或ECG異常。ALG-010133暴露以大于劑量成比例的方式增加，單次劑量后具有中等變異性。

ALG-010133暴露以大于劑量成比例的方式增加，單次劑量后具有中等變異性。中位Tmax為2-10小時。每周給藥3周后未見蓄積，血漿ALG-010133達到穩定狀態。100-200mg劑量預計會產生抗病毒活性。

綜上數據，研究認為，給健康志愿者單次和多次皮下注射分別高達200mg和180mg，ALG-010133總體上是安全的，耐受性良好。預計達到的PK暴露將產生抗病毒活性，支持對慢乙肝患者的持續評估。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！