在研乙肝新藥：ATI

目前的慢性乙型肝炎治療方案非治愈性并且要求終身用藥以維持病毒學(xué)抑制，急需開發(fā)新型可治愈性治療方案以滿足未滿足的醫(yī)療需求。在此前的Phase2期和Phase3期臨床研究中，克拉夫定表現(xiàn)出用藥后能使乙肝病毒載量（HBVDNA）持續(xù)降低，但是由于觀察到一小部分暴露于（使用）克拉夫定超過8個(gè)月的受試者出現(xiàn)可逆性骨骼肌病時(shí)，贊助者自愿停止了該款藥物的臨床開發(fā)。

AntiosTherapeutics公司研發(fā)了一款新型肝靶向的克拉夫定-5‘-三磷酸脂前藥——ATI-2173，旨在成為一款慢乙肝治愈性療法方案中的基石藥物。ATI-2173的肝靶向機(jī)制是通過繞過第一個(gè)磷酸化步驟直接將克拉夫定5‘-單磷酸輸送到肝臟，從而減少全身克拉夫定的全身暴露以及由此引發(fā)的相關(guān)毒性。

現(xiàn)今該款藥物已經(jīng)推進(jìn)至Phase2期臨床，并且受試患者已經(jīng)開始用藥（查看介紹：關(guān)注！在研乙肝新藥ATI-2173IIa期臨床首位慢乙肝患者開始給藥）。近日，公司對(duì)ATI-2173的臨床前研究信息進(jìn)行了歸納并報(bào)道了該藥在健康受試者中進(jìn)行的Phase1A期臨床研究的信息。

體外研究

體外研究是在HepG2/HepG2.2.15細(xì)胞系和原代人肝細(xì)胞（PHH）中進(jìn)行的。ATI-2173藥代動(dòng)力學(xué)（PK）的測(cè)定是通過測(cè)定SD大鼠血漿和肝臟血實(shí)現(xiàn)，同時(shí)還在食蟹猴的外周血和門靜脈血漿中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)（PK）測(cè)定。

結(jié)果顯示：

1）ATI-2173在HepG2細(xì)胞和原代人肝細(xì)胞以及所有HBV基因型中表示出很強(qiáng)的抗HBV活性——在評(píng)估的劑量范圍內(nèi)也沒有觀察到細(xì)胞毒性的證據(jù)；

2）ATI-2173表現(xiàn)出較低的血清蛋白結(jié)合率，在人體血清濃度增加的情況下，抗乙肝病毒的活性變化很小；

3）當(dāng)ATI-2173與替諾福韋、拉米夫定和衣殼蛋白抑制劑GLS4在體外聯(lián)合應(yīng)用于原代人肝細(xì)胞時(shí)，顯示出相加的抗病毒活性；

4）與阿德福韋、恩替卡韋和干擾素-α合用具有協(xié)同抗病毒活性；

5）ATI-2173與核苷類似物拉米夫定和恩替卡韋在體外具有交叉耐藥性，但與衣殼蛋白抑制劑GLS4或AT-130無交叉耐藥性。

6）在大鼠中，相較于克拉夫定，ATI-2173用藥后血漿中克拉夫定的暴露顯著降低，同時(shí)肝臟中維持著與克拉夫定用藥后相近的活性三磷酸鹽濃度，表明ATI-2173具有肝臟靶向性。

7）在食蟹猴身上也證實(shí)了ATI-2173的肝靶向作用，口服ATI-2173后，肝臟攝取率達(dá)到82%。

健康受試者研究結(jié)果

1）最常見的治療--出現(xiàn)的不良反應(yīng)是頭痛，據(jù)報(bào)道，有33%(8/24)接受ATI-2173治療的受試者出現(xiàn)；

2）所有不良反應(yīng)都消失，沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)或ATI-2173劑量限制毒性的報(bào)道；

3）單次和多次給藥后，ATI-2173被迅速吸收，平均Tmax在給藥后<1小時(shí)出現(xiàn)，此后迅速下降；

4）ATI-2173在10mg和25mg劑量下的暴露與劑量大致成正比，在50mg和100mg劑量下接近飽和，14天后沒有明顯蓄積；

5）每個(gè)ATI-2173劑量的全身性克拉夫定的平均濃度低于報(bào)告的30mg克拉夫定市售劑量的最低暴露濃度；

綜上，研究認(rèn)為ATI-2173具有良好的臨床前和臨床特征，可支持其作為治療慢性HBV感染潛在聯(lián)合療法的一部分。目前該藥正在進(jìn)行Phase2a期研究，旨在評(píng)估ATI-217325mg和50mg劑量與替諾福韋聯(lián)合應(yīng)用于HBV單一感染或HBV/HDV合并感染的治療。（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！