研究人員確定并驗(yàn)證了HBsAg的小分子抑制劑，可以對(duì)替諾福韋和拉米夫定耐藥抑制！

慢性乙型肝炎病毒感染是一個(gè)全球性的問(wèn)題，目前的慢性乙型肝炎(CHB)治療目標(biāo)是使血清的乙肝表面抗原（HBsAg）陰轉(zhuǎn)和和病毒載量處在檢測(cè)下限以下。現(xiàn)有的核苷（酸）類(lèi)似物治療可以實(shí)現(xiàn)HBVDNA的陰轉(zhuǎn)，但很少能實(shí)現(xiàn)HBsAg的陰轉(zhuǎn)這一理想的治療終點(diǎn)。

因此，慢性乙型肝炎患者必須接受長(zhǎng)期的抗病毒治療。但是，使用核苷（酸）類(lèi)似物治療時(shí)出現(xiàn)耐藥性似乎是不可避免的。在目前使用的抗HBV藥物中，替諾福韋使用時(shí)間較長(zhǎng)而未出現(xiàn)耐藥性。然而，最近在患者中發(fā)現(xiàn)的替諾福韋耐藥突變突顯了對(duì)慢性乙型肝炎新療法的迫切需要。

目前，還沒(méi)有抑制耐替諾福韋的CYEI突變體藥物獲得FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。此前有研究人員利用細(xì)胞培養(yǎng)模型發(fā)現(xiàn)CYEI突變體對(duì)衣殼組裝調(diào)節(jié)劑敏感，這種調(diào)節(jié)劑可以作為替諾福韋耐藥慢乙肝患者的搶救療法。

針對(duì)HBV聚合酶以外的HBV蛋白開(kāi)發(fā)新的抗病毒策略尤為重要，因?yàn)槟壳斑€沒(méi)有FDA批準(zhǔn)的這類(lèi)藥物。

來(lái)自印度的研究人員通過(guò)使用計(jì)算虛擬篩選、對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬的方式來(lái)識(shí)別潛在的抗HBsAg的小分子抑制劑。研究人員從ZINC數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出上百萬(wàn)個(gè)分子后，最初確定了五個(gè)具有潛在抗HBV活性的小分子。隨后，使用廣泛使用的HBV細(xì)胞培養(yǎng)模型測(cè)試了這些小分子的細(xì)胞毒譜和抗HBV活性。

研究人員采用表面等離子體共振譜最終確定了一個(gè)可與乙肝表面抗原（HBsAg）高親和力結(jié)合的小分子(ZINC20451377，該分子屬于哌嗪衍生物)，其Kd值為65.3nm。值得注意的是，該小分子在低微摩爾(10μM)濃度下即可抑制乙型肝炎表面抗原的產(chǎn)生和乙肝病毒粒子的分泌。

此外，該小分子抑制劑還能有效地抑制兩種HBV聚合酶耐藥突變株，包括對(duì)替諾福韋耐藥的CYEI突變株和對(duì)拉米夫定耐藥的rtM204I突變株。

綜上所述，研究人員已經(jīng)確定并驗(yàn)證了一種針對(duì)HBsAg的小分子抑制劑，該抑制劑可以抑制野生型和抗藥性HBV突變株的乙肝病毒粒子分泌。并認(rèn)為該小分子具有較強(qiáng)的抗HBV活性，值得進(jìn)一步進(jìn)行測(cè)試研究。（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！