第三屆慢乙肝臨床治愈峰會暨中國派高峰論壇圓滿舉行

編者按

“慢乙肝臨床治愈峰會暨中國派高峰論壇”是全國首個以“乙肝臨床治愈”為主題的學術盛會。承接2019年“領航之路”和2020年“新篇章”主題，第三屆慢乙肝臨床治愈峰會暨中國派高峰論壇以“聚中國智慧，開拓慢乙肝臨床治愈新未來”為主題，于2021年4月17日在廈門圓滿舉行。本次會議匯聚了我國病毒性肝炎治療領域的頂級大咖及600多位肝病臨床專家，由莊輝院士、王福生院士、王貴強教授、徐小元教授和李太生教授擔任大會主席，雨露肝霖、派來幫您、肝膽相照、感染在線、妙手醫生、新浪微博六大平臺進行前期宣傳及同步全網直播，話題熱度達1300萬，直播觀看人次達15萬。

中國肝炎防治基金會常務副理事長楊希忠教授在大會開場致辭中表示：會議正值“珠峰項目”啟動三周年，已取得了階段性的成果，與去年啟動的“綠洲項目”以及近期正籌備啟動的“未名項目”將成為提高慢乙肝臨床治愈率、降低肝癌發生率的系統工程，相得益彰。感謝各位專家的無私奉獻，并呼吁大家為了未來沒有乙肝的未來繼續努力奮斗！

本次會議主要圍繞慢乙肝臨床治愈進展和趨勢、中國在慢乙肝臨床治愈的實踐成果以及干擾素間歇治療、核苷治療停藥標準、特殊人群治療等慢乙肝熱點難點問題進行深入探討，旨在解決臨床中的實際問題，是慢乙肝領域的臨床醫生交流和探討臨床經驗的學術盛會。

慢乙肝臨床治愈快速發展，勢不可擋

慢乙肝臨床治愈探索十余年來，成果豐富，從概念提出到國際認可，再到專家共識發布、指南更新，臨床治愈逐步進入了快速發展和深入探索階段，全面臨床治愈時代的到來將勢不可擋！

王貴強教授在報告中指出：

目前核苷(NA)經治優勢患者臨床治愈率可達30%-80%，非活動性HBsAg攜帶者臨床治愈率可達50%-90%，兒童慢乙肝患者臨床治愈可達50%以上。臨床治愈的持久性佳，達80%以上。

臨床治愈可使慢乙肝患者的肝癌發生風險最小化，5年僅1.5%左右。基于聚乙二醇干擾素α（PEGIFNα）的治療是追求臨床治愈的最佳策略。

為了進一步提高慢乙肝全人群的臨床治愈率，在各類特殊人群以及非優勢人群中開展更深入的探索，出現了延長治療、脈沖治療等優化治療策略的方案和證據。隨著臨床治愈的發展，開始有研究者前瞻性關注完全治愈的可能性。

乙肝相關生物學標志物檢測試劑靈敏度的提升是否可以讓臨床治愈更加接近完全治愈，近一步降低遠期風險，還需要更多的研究和探索。

乙肝新藥是領域內的熱點話題，謝青教授提到目前治愈乙肝的策略主要是以下兩種：

第一是通過在不殺死受感染肝細胞的情況下治愈乙肝，即清除cccDNA或永久沉默cccDNA轉錄。

第二是通過安全清除受感染的肝細胞來治愈乙肝，即通過誘導免疫調節來清除HBV感染的細胞。但目前，臨床治愈仍是理想的治療目標。乙肝新藥的研發主要是兩類：靶向HBV生命周期的藥物和靶向宿主免疫系統的藥物。

新藥研發數量逐年遞增，但是以HBsAg清除為主要療效指標的研究很少，且大多數新藥無法有效的降低HBsAg水平，陸續有藥物終止研究開發，但也有目前看來比較有前景的GSK3228836,REP2139/REP2165等。新藥間的聯合和新藥與已有藥物的聯合治療研究成為趨勢，也出現了一些鼓舞人心的結果。乙肝新藥看似多且近，但也很遠，可以期待，不可等待！

更好的了解乙肝病毒病原學將有助于乙肝治愈的深入探究。

魯鳳民教授

從病毒學角度深入解析慢乙肝感染及治療的機制問題，探討慢乙肝完全治愈的可能性。報告中指出cccDNA是HBV持續感染的元兇，NA鞏固治療后的停藥仍有較高的病毒學反彈和疾病復發風險，不完全病毒學應答發生的可能機制之一是新合成rcDNA優先入核補充cccDNA池使得NA治療更難于實現對HBV復制的完全抑制。應重視NA治療下的低病毒血癥，當經過長時間的NA治療使cccDNA耗竭或轉錄靜默后，PEGIFNα通過激活宿主免疫反應清除帶有HBVDNA整合并表達HBsAg的殘余肝細胞，將有利于提高臨床治愈率，減少肝癌發生風險。

慢乙肝臨床治愈的中國實踐碩果累累

我國在慢乙肝臨床治愈探索方面一直走在世界前列，為了讓乙肝臨床治愈更好的實踐，2018年“中國慢性乙型肝炎臨床治愈（珠峰）工程”項目啟動，三年時間取得了階段性的成果。在進一步提升臨床治愈率的探索上，我國專家提出了多種個體化治療策略，并逐步探討在不同特殊人群中的療效，旨在造福更多的慢乙肝患者。

高志良教授做了珠峰項目的進展總結：

截止2021年3月31日“珠峰項目”醫院中心數為313家，開展入組279家。有效入組病例數11646例（部分還未完成治療療程），治愈患者達2074例。對2020年1月1日前入組的患者（理論治療滿48周）進行中期分析，mITT人群共5055例，48周的HBsAg清除率為23.8%；PP人群3517例，48周的HBsAg清除率為32.8%。該大樣本量的真實世界研究結果與既往臨床研究相符合。基線HBsAg水平越低的患者HBsAg清除率越高，12周HBsAg下降≥0.5logIU/mL、24周HBsAg下降≥1logIU/mL、24周HBsAg水平及12周ALT水平均能較好預測48周的HBsAg清除率。48周末，未治愈患者中HBsAg≤100IU/mL的患者比例高達67%。這部分可能是進一步追求臨床治愈的優勢人群。

陳新月教授

在報告中也提出對于PEGIFNα治療48周未獲得臨床治愈的人群，48周HBsAg低水平（≤100IU/ml）也是慢乙肝治療的優勢人群，值得延長療程爭取HBsAg清除甚至HBsAg血清學轉換。個體化治療策略給臨床治愈率的提升增添了更多的可能性。非優勢人群可以采用定目標不定療程的治療策略，在維持NA治療的基礎上，可以分階段使用PEGIFNα，不斷晉升為優勢患者，最終也可實現臨床治愈。

低病毒血癥（LLV）是近年來乙肝治療的熱點話題，我國專家也做了很多探索。

鄭素軍教授

提到NA治療患者中有20%-40%的低病毒血癥（LLV）出現。LLV患者發生耐藥的風險增高，肝纖維化進展和肝癌發生風險增加。對于LLV患者的優化治療策略目前還未達成共識，雖然加用或換用不同種類NA可以進一步提高病毒學應答率，但依舊不能達到更高的治療目標。在加用或換用不同種類NA基礎上，聯合PEGIFNα治療可能是控制HBVDNA水平且提升HBsAg清除率的更好的方法。

圍繞慢乙肝治療策略問題，魯鳳民教授主持了圓桌派討論，陳新月教授、黨雙鎖教授、高志良教授和萬謨彬教授圍繞PEGIFNα常規方案與脈沖方案的選擇以及慢乙肝完全治愈的意義和方法進行了深入的討論。

基于PEGIFNα治療是目前追求臨床治愈的最佳策略。PEGIFNα治療48周后HBsAg水平較低的可以采用延長治療策略，但若持續治療過程中出現應答不佳的情況，則可以根據患者的個體化應答的情況來規劃患者階段性使用PEGIFNα，可能會讓更多的患者獲得臨床治愈機會。這樣的間歇治療策略（包含脈沖治療，或定目標不定療程）是目前慢乙肝臨床治愈非常重要的手段。

完全治愈目前可能只是一個概念，還不是目標，但可以開展相關的研究探索，現階段慢乙肝治療應以臨床治愈作為主要目標來追求。臨床治愈的很多患者cccDNA和整合HBVDNA也已清除，臨床治愈的復發率已非常低。完全治愈的意義可能是完全無復發，目前雖然很難實現，但有一些策略，1)擴大適應癥，讓更多患者接受治療，降低相關并發癥;2)爭取讓更多的患者獲得臨床治愈，完全治愈必須在臨床治愈的基礎上，擴大臨床治愈的可能性就是通向完全治愈的途徑。

追蹤慢乙肝熱點難點問題，全面覆蓋，各個擊破

隨著慢乙肝臨床治愈的深入研究，也出現了一些相關熱點難點問題，包括PEGIFNα間歇治療的必要性，ALT急性升高的意義，NA治療停藥標準以及各類特殊人群的治療等。會議上各位專家對這些問題各個擊破，以推進慢乙肝臨床治愈更好的實踐。

謝堯教授

指出在臨床上接受PEGIFNα治療的一部分患者盡管HBsAg水平很低，但延長治療，無持續下降，難以獲得治愈，可能是由于CD8+T細胞耗竭導致的應答不佳。因此停一停，讓免疫機能恢復，同時NA維持治療，抑制病毒復制，給PEGIFNα再次啟動的時機，臨床實踐中這種間歇治療取得了很好的療效。謝堯教授根據臨床診療經驗總結了幾點：臨床治愈常常需要延長治療；早期應答很重要，但很多患者療效不能持續；治療期間無應答指標下降需找原因；間歇治療常常是必須的，間歇期間用強效NA維持；一切好的應答需要以HBVDNA陰性（TND）為基礎；HBsAg清除需要追求而不是等待。

尚佳教授

深入解析了慢乙肝患者出現ALT急性升高的臨床意義。HBV的感染病程呈動態過程。ALT的急性升高在疾病的不同階段都有可能發生，且在不同的抗病毒治療過程中的意義可能不同。當ALT急性升高是免疫介導時，代表宿主的免疫應答增強，預示HBVDNA、HBeAg和HBsAg的下降。臨床中，我們觀察到PEGIFNα治療過程中ALT的急性升高更加常見，且與更好的治療應答有關。治療過程中出現低水平的ALT升高并不需要過早停止PEGIFNα治療。

吳超教授

則探討了NA治療的停藥問題，中國NA經治患者眾多且渴望安全停藥。NA治療獲得HBVDNA低于檢測下限或HBeAg轉陰的患者肝癌發生風險仍然較高，而獲得HBsAg清除后可最低化肝癌發生風險，因此現在開始逐步提高NA停藥標準。NA治療獲得HBsAg清除的患者復發風險降低，但NA治療獲得HBsAg清除的概率極低，若聯合PEGIFNα治療，可獲得持久的免疫學應答，追求臨床治愈，達到安全停藥最終實現長期臨床獲益。

竇曉光教授

提到我國ALT正常的HBV感染者有5000多萬，ALT是代表肝臟炎癥最主要、最方便的指標，但還不夠精準，與肝臟炎癥活動程度不完全一致。很多有關ALT正常患者的臨床研究顯示這部分人群尤其HBeAg陰性HBV感染者存在顯著組織學病變甚至肝硬化。免疫控制期患者中也有相當一部分會出現疾病進展。HBeAg陰性只要DNA陽性，無論ALT是否異常，肝癌發生風險均升高，因此應關注ALT正常HBeAg陰性的HBV感染者。竇曉光教授給出了幾點針對ALT正常人群的診療建議：對于免疫非活動人群，HBVDNA陽性則需要抗病毒治療。處于免疫耐受灰區和免疫控制灰區感染者需要進行治療。

王福生院士

在報告中提到在兒童慢乙肝臨床治愈的探索上，我國碩果累累，積累了大量的循證醫學證據，發現基于PEGIFNα治療兒童慢乙肝患者可獲得比成人更高的臨床治愈率（可達50%以上），且年齡越小療效越佳。可能是由于兒童有抗HBV特異性免疫；胸腺、免疫系統正在發育中；肝臟小、肝細胞活躍增殖。感染HBV的新生兒存在特異性免疫應答，并非“免疫耐受”，也可以有很好的治療應答。王院士也呼吁對兒童慢乙肝肝臟免疫學圖譜進行研究以更好的解釋相關機制。

王江濱教授

則針對HBV相關肝癌術后人群的優化抗病毒治療做了精彩的報告。肝癌術后5年的復發率為60%-70%，HBV相關HCC術后HBsAg清除、HBVDNA檢測不到可顯著降低HCC復發率。王教授研究團隊發現肝切除或消融術后HBVDNA陽性的HCC早期進行PEGIFNα和NA聯合治療，可更有效地降低HBsAg水平并提高長期生存率。根據現有證據表明，HBV相關HCC術后進行積極抗病毒治療可以顯著降低復發風險，IFNα作為肝癌術后預防復發用藥已被指南和共識所推薦；IFNα和NA聯合用藥可通過不同抗病毒機制明顯降低HCC復發率。

我國肝硬化和HCC患者主要由HBV感染所致，隨著HBV感染的動態發展，肝臟組織學進展逐漸加重，國內外指南均明確抗病毒治療目的是預防慢乙肝患者進展為肝硬化、肝癌。

謝冬英教授

分享多項研究顯示基于(PEG)IFNα的治療可顯著改善慢乙肝患者（包括成人和兒童進展期肝纖維化患者）的肝臟炎癥和纖維化。IFNα的應用可以顯著降低慢乙肝患者肝硬化以及遠期終點事件的發生。

總結

李太生教授對本次會議進行總結

祝賀第三屆慢乙肝臨床治愈峰會暨中國派高峰論壇圓滿召開！相信通過此次會議，會有更多關于乙肝治療的新思路、新方法，聚中國智慧，開拓慢乙肝臨床治愈新未來，助力實現世界衛生組織提出的在2030年消除病毒性肝炎的目標。

雨露肝霖將上線更多會議詳細內容，邀您繼續關注！