「期刊導讀

編者按：近年來，慢乙肝領域越來越多的研究聚焦于HBVpgRNA。有研究顯示HBVpgRNA的持久存在和低水平的病毒復制可能導致長期核苷(NAs)治療的患者發生疾病進展。經長期NAs治療、血清HBVDNA檢測不到的患者，血清pgRNA水平是否與HBV相關肝癌的預后相關尚不清楚。干擾素α(IFNα)作為慢乙肝患者臨床治愈和預防肝癌的最佳選擇，是否可通過抑制pgRNA來預防肝癌的發生和復發也有待研究。

近日，海軍軍醫大學第三附屬醫院（東方肝膽外科醫院）的周偉平教授團隊在Hepatology上發表的最新研究發現，對于NAs長期治療后HBVDNA檢測不到的HBV相關肝癌患者，血清pgRNA可作為不良預后和肝癌復發的預測因子。此外，IFNα可通過增加pgRNA的m6ARNA修飾水平來降低pgRNA的穩定性，從而抑制HBV相關肝癌的發展。

研究背景

HBVpgRNA在HBV感染過程中起著雙重作用，不僅是翻譯HBV核心抗原(HBcAg)和病毒聚合酶的mRNA，還是逆轉錄模板。由于定量cccDNA需要肝活檢，而pgRNA作為cccDNA的直接轉錄產物，可以在一定程度上反映其活性。因此近年來，越來越多的研究聚焦于HBVpgRNA。有研究報道過HBVpgRNA可用于預測NAs治療的應答，指導NAs治療停藥和監測病毒突變的出現。由于pgRNA的持久存在和低水平的病毒復制可能導致長期NAs治療的患者肝病進展，當血清HBVDNA檢測不到，血清pgRNA水平是否與肝癌的預后相關尚不清楚。

與NAs相比，IFNα具有免疫調節、抗增殖和病毒抑制作用，具有治療時間短、無病毒耐藥性和清除HBsAg的潛力。有研究發現IFNα通過阻斷含RNA的核心顆粒的形成，加速具有復制能力的核心顆粒的衰減和抑制HBVpgRNA的轉錄來抑制HBV復制。既往研究顯示，肝切除術后輔助IFNα治療可預防HBV相關肝癌患者的復發，并提高總生存。IFNα是否通過抑制pgRNA來預防肝癌的發生和復發仍有待研究。

研究方法

該研究是雙中心隊列，納入在上海東方肝膽外科醫院和福州孟超肝膽醫院長期接受NAs治療（至少48周）獲得血清HBVDNA檢測不到的HBV相關肝癌患者的血清樣本。東肝隊列：136例；福建隊列：139例。所有樣本均保存于-80°C，直至使用。血清HBVpgRNA檢測使用HBV-SAT試劑盒(上海仁度生物)，檢測下限為50拷貝/mL。

研究結果

01 HBV相關肝癌患者術前血清HBVpgRNA的表達與疾病進展相關

依據血清pgRNA的中位水平（2.025log10拷貝/mL）將患者分為pgRNA高表達組和pgRNA低表達組，HBV相關肝癌患者術前血清HBVpgRNA表達與腫瘤的分化程度、肝臟炎癥和纖維化程度顯著相關（P均<0.05）。

02 術前血清pgRNA水平可作為HBV相關肝癌患者預后的標志物

對于接受長期NAs治療且血清HBVDNA檢測不到的患者，兩個隊列中血清pgRNA高表達組的患者在肝切除術后總生存率（OS）明顯較低（東肝隊列:P=0.0121;福建隊列:P=0.0065），累積復發率（CRR）明顯增高（東肝隊列:P=0.0243;福建隊列:P<0.001）。

將兩個隊列患者分為血清pgRNA陽性組和陰性組（低于檢測下限），進一步分析其預后，結果顯示與血清pgRNA陰性組患者相比，血清pgRNA陽性的患者OS更低（P<0.001），CRR更高（P<0.001）。

多因素分析顯示：血清pgRNA高表達或陽性表達與HBVDNA檢測不到的HBV相關肝癌患者預后顯著相關。

血清HBVpgRNA可作為HBVDNA檢測不到的HBV相關肝癌患者預后的標志物

（A&B：東肝隊列；C&D：福建隊列；E&F：兩個隊列）

03 干擾素α可通過增加pgRNA的m6ARNA水平修飾來降低pgRNA的穩定性

IFNα通過增加pgRNA的m6ARNA修飾水平，降低pgRNA的穩定性，從而抑制pgRNA的表達。

另外，體外實驗證明pgRNA能促進肝癌細胞的增殖、分化和致瘤性。在機制上，發現HBVpgRNA通過與IGF2BP3蛋白（該蛋白已被證明是癌蛋白）相互調控，增加肝癌細胞的增殖能力和干細胞特性，促進HBV相關肝癌的發展。

肝霖君有話說

該研究證實血清pgRNA可作為長期NAs治療且血清HBVDNA檢測不到的肝癌患者預后和復發的潛在預測因子，IFNα可通過提高pgRNA的m6ARNA修飾水平，降低pgRNA的穩定性，從而抑制HBV相關肝癌的發生。對于長期NAs治療且血清HBVDNA檢測不到的HBV相關肝癌患者，若血清pgRNA陽性，建議合理換用或聯合PEGIFNα治療，可較好預防肝癌復發，提高長期生存。

參考文獻：

DingWB,WangMC,YuJ,etal.HBV-pgRNAincreasesthestemnessandpromotesthedevelopmentofHBV-relatedHCCthroughreciprocalregulationwithIGF2BP3[J].Hepatology,2021.