期刊導(dǎo)讀：核苷治療慢乙肝中ALT急性升高預(yù)示肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加

編者按：近期探討慢乙肝患者抗病毒治療中ALT升高的臨床意義的研究越來越多。慢乙肝患者在抗病毒治療中出現(xiàn)ALT升高在基于聚乙二醇干擾素α（PEGIFNα）治療中更為常見，且與更佳的臨床結(jié)局有關(guān)（HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg清除等）（相關(guān)鏈接一，相關(guān)鏈接二，相關(guān)鏈接三）。ALT升高在核苷（NA）治療中并不常見，但也有研究表明其有利于HBVDNA的清除和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，也有一些研究表明在未治療的慢乙肝患者中ALT升高與肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。到目前為止，NA治療中ALT升高是否與肝癌有關(guān)以及如何相關(guān)尚無定論。

近期來自上海瑞金醫(yī)院的蔡偉教授團(tuán)隊(duì)的最新研究探討了在接受NA治療的慢乙肝患者中，ALT升高尤其是ALT急性升高的患者肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加更為顯著。

研究方法及人群

2010-2018年間，就診于我國瑞金醫(yī)院的和美國Optum電子健康檔案庫的接受NA治療的CHB患者分別為21,223例和16,737例，其中NA治療后ALT值曾恢復(fù)正常的分別有8,152例（中國隊(duì)列）和4,893例患者（美國隊(duì)列）納入研究隊(duì)列。采用logistic回歸和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，評估NA治療的慢乙肝患者中ALT水平與肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，探討ALT升高及急性升高預(yù)測肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值。

ALT模式的定義如下：

研究結(jié)果

01 NA治療中，ALT峰值水平與肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈明顯的劑量依賴性正相關(guān)

在中國隊(duì)列中，有6313名患者在NA治療獲得ALT復(fù)常后至少還有三個(gè)ALT值，74名患者在隨訪期間被診斷為肝癌。血清ALT峰值水平與肝癌發(fā)生呈劑量依賴性正相關(guān)（p<0.001）。在調(diào)整年齡、性別、基線肝硬化、高血壓/糖尿病、指數(shù)日期的基線NA治療時(shí)間和情況后，這一顯著趨勢仍然存在。

在美國隊(duì)列中，有4560名患者在NA治療獲得ALT復(fù)常后至少有三個(gè)ALT值，148名患者在隨訪期間被診斷為肝癌。血清ALT峰值水平與肝癌發(fā)生也呈劑量依賴性正相關(guān)(p<0.001)。

中國和美國隊(duì)列中ALT峰值水平與肝癌相關(guān)性的

Logistic回歸模型

02 NA治療中，ALT升高尤其是ALT急性升高與肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)

中國隊(duì)列

在整個(gè)中國研究隊(duì)列（8152例）中，有103例肝癌，15例在ALT急性升高組，17例在ALT輕微復(fù)發(fā)組，71例在ALT正常組。相比ALT正常組，ALT升高組（包括ALT急性升高和輕微復(fù)發(fā)組）的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高（HR1.82,95%CI1.19-2.79），但輕微復(fù)發(fā)組和正常組的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

與正常ALT相比，ALT急性升高與肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（HR2.96,95%CI1.70–5.17），在調(diào)整年齡、性別、基線肝硬化和糖尿病/高血壓后，仍然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR2.55,95%CI1.45-4.50）。

中國隊(duì)列中ALT急性升高與肝癌相關(guān)性的

Cox比例危險(xiǎn)模型

通過KM曲線分析也發(fā)現(xiàn)ALT急性升高組的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。

美國隊(duì)列

在整個(gè)美國隊(duì)列（4893例）中，有172例肝癌，42例在ALT急性升高組，94例在ALT輕微復(fù)發(fā)組，36例在ALT正常組。與ALT正常組相比，ALT升高組的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)（HR2.75,95%CI1.89–3.98)，且ALT急性升高組的肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加8.49倍。在調(diào)整年齡、性別、基線肝硬化、糖尿病/高血壓和酒精性肝病后，結(jié)果相似（HR7.62，95%CI4.85-11.98）。

美國隊(duì)列中ALT急性升高與肝癌相關(guān)性的

Cox比例危險(xiǎn)模型

通過KM曲線分析也發(fā)現(xiàn)ALT急性升高組的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。

肝霖君有話說

本文發(fā)現(xiàn)在NA治療的中國和美國隊(duì)列中ALT急性升高的5年累積發(fā)生率為5.6%-5.9%，整體是比較低的，但在NA治療過程中ALT升高的意義并不明確，該研究則發(fā)現(xiàn)了對于NA治療后ALT已經(jīng)復(fù)常的患者如果發(fā)生ALT升高，則會(huì)顯著增加肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這與基于PEGIFNα治療中的ALT升高的意義不同，以往也有多項(xiàng)研究表明ALT升高在基于PEGIFNα治療中更為常見，且有利于更佳臨床結(jié)局的產(chǎn)生。因此在不同的抗病毒藥物治療過程中，監(jiān)測ALT狀態(tài)有其不同的意義。對其中機(jī)制研究的更為透徹將更有利于臨床對于慢乙肝治療的管理。

參考文獻(xiàn)：

DuY,DuB,FangX,etal.ALTFlarePredictsHepatocellularCarcinomaAmongAntiviralTreatedPatientsWithChronicHepatitisB:ACross-CountryCohortStudy[J].FrontOncol,2020,10:615203.