在研乙肝新藥：DicernaPharmaceuticals公司研發(fā)的RG6346可顯著持續(xù)降低慢乙肝患者HBsAg

慢性乙型肝炎病毒感染可導(dǎo)致進展性肝損傷從而發(fā)展為肝硬化和肝細胞肝癌。目前針對慢乙肝的標準療法如核苷（酸）類似物需要長期、甚至終身用藥。目前開發(fā)的新型療法旨在通過有限的療程后實現(xiàn)乙肝表面抗原（HBsAg）持續(xù)陰轉(zhuǎn)的功能性治愈。

RG6346是DicernaPharmaceuticals公司研發(fā)的一款人工合成的與N-乙酰半乳糖胺偶聯(lián)的dsRNA，該化合物可誘導(dǎo)肝細胞中編碼所有形式的乙型肝炎表面抗原的mRNA被切割。

來自香港大學(xué)等研究機構(gòu)的研究人員在2020美國肝病學(xué)會年會上發(fā)表了一項評估RG6346安全性和有效性的Phase1b/2a期臨床研究結(jié)果。該項安慰劑對照研究包含3個部分：

1）在健康志愿者中的單劑量遞增研究（GroupA，n=30;RG6346：安慰劑=2：1;劑量=0.1,1.5,3.0,6.0,12.0mg/kg）

2）在核苷（酸）類似物未經(jīng)治的具有免疫活性的慢乙肝患者中進行的單劑量用藥研究(GroupB，n=8;RG6346：安慰劑=5：3;劑量=3.0mg/kg)

3）篩選前使用核苷（酸）類似物控制病毒復(fù)制長于12周的多劑量用藥研究[GroupC，n=18;RG6346：安慰劑=2：1;三個隊列、各隊列用藥劑量分別為1.5(C1),3.0(C2),6.0mg/kg(C3)，總共4個月的療程]。

GroupsB和C的受試者納入標準為HBeAg陽性，HBsAg>1000IU/mL,或HBeAg陰性HBsAg>500IU/mL,而GroupB中還要求血清HBVDNA>2000IU/mL,ALT≥35U/L(男性)或≥30U/L(女性)。

研究結(jié)果顯示，在健康志愿者中，所有劑量均是安全的，RG6346具有近乎劑量比例的藥物峰濃度(Cmax)。

受試患者在經(jīng)過4個月的皮下注射后，C1，C2，C3從基線至第112天的平均HBsAg下降分別為1.39log10IU/mL，1.80log10IU/mL，1.84log10IU/mL，(RG6346用藥的C3中還有2/4名患者還未達到第112天)。

平均最大HBsAg降低C1在第168天(n=3)為1.71log10IU/mL,C2在140(n=4)天為1.88log10IU/mL,C3在第140天(n=2)為1.88log10IU/mL。

截止日前總的HBsAg最大降低為2.7log10IU/mL(如圖)。在至少達到第112天的患者中，80%(80%)的患者實現(xiàn)了大于1.5log10IU/mL的下降，60%的患者實現(xiàn)了HBsAg小于100IU/mL，且不管HBeAg陽性或陰性。

C1中登記時間最長的患者在第336天到第448天期間乙肝表面抗原的下降保持在2log10IU/ml以上。

在核苷（酸）類似物未經(jīng)治的患者中，單劑量RG6346用藥后第57天導(dǎo)致HBsAg平均降低了1.01log10IU/mL。

使用RG6346的幾名患者表現(xiàn)出與治療誘導(dǎo)的免疫增強應(yīng)答一致的可自行緩解的ALT驟升，病毒標志物的減少和整體肝功能的保持證明了這一點。

未觀察到RG6346的嚴重不良事件或劑量限制毒性。B組和C組最常見的不良反應(yīng)是注射部位輕度反應(yīng)。

研究認為，綜上數(shù)據(jù)表明，RG6346用藥是安全的，且不管患者HBeAg陽性或陰性，RG6346用藥后均可使患者的HBsAg出現(xiàn)大幅度和持續(xù)性的降低。（更多肝病新藥研究信息敬請關(guān)注“肝臟時間”微信公眾號）！

信息源：

HBVRNAiINHIBITORRG6346INPHASE1b-2aTRIALWASSAFE,WELL-TOLERATED,ANDRESULTEDINSUBSTANTIALANDDURABLEREDUCTIONSINSERUMHBsAgLEVELS