APASL2021：在研乙肝新藥ALG

慢性乙型肝炎病毒感染全球而言均為未滿足的醫(yī)療需求，全球約有3億的慢性乙型肝炎病毒感染者，每年估計(jì)約有90萬(wàn)人死于慢性乙型肝炎病毒感染所致的肝硬化和肝細(xì)胞肝癌等主要的并發(fā)癥。

為了保持持續(xù)的病毒抑制并降低肝損傷，多數(shù)使用核苷（酸）類似物治療的慢乙肝患者需要終生用藥。目前的這些療法功能性治愈率非常低，導(dǎo)致用藥依從性低，進(jìn)而出現(xiàn)威脅生命的病毒反彈和耐藥。因此迫切需要有效的有限療程方案，以獲得更高的功能性治愈率，并改善長(zhǎng)期臨床結(jié)果(即降低肝硬化和肝癌的死亡率和發(fā)病率)。

目前認(rèn)為針對(duì)HBV生命周期中的多個(gè)步驟進(jìn)行聯(lián)合抗病毒治療，以抑制病毒復(fù)制和免疫抑制病毒抗原(如乙型肝炎表面抗原(HBsAg))的產(chǎn)生，或可實(shí)現(xiàn)高功能治愈率。

衣殼組裝調(diào)節(jié)劑(CAMs)是一類經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的抗病毒化合物，它能抑制乙型肝炎病毒(HBV)RNA的包裹，導(dǎo)致循環(huán)中的HBVDNA和RNA減少。ALG-000184是ALG-001075的前體藥物，是一種新的II類(正常，空衣殼形成)衣殼組裝調(diào)節(jié)劑(CAMs)，具有潛在的最好臨床前特征和出色的體內(nèi)抗病毒效果，在小鼠腺相關(guān)病毒-乙型肝炎病毒模型中獲得證實(shí)。

在2021亞太肝病學(xué)會(huì)年會(huì)上，研究人員發(fā)表了ALG-000184正在進(jìn)行的phase1a/1b期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果。

ALG-000184研究的第一部分是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，主要在健康志愿者中評(píng)估單遞增劑量藥物的安全性和耐受性。次要目標(biāo)為單劑量ALG-000184給藥后ALG-000184和ALG-001075的血漿藥代動(dòng)力學(xué)；單劑量ALG-000184給藥后食物對(duì)ALG-000184和ALG-001075藥代動(dòng)力學(xué)的影響；協(xié)變量如種族(亞洲人與非亞洲人)對(duì)安全性和PK的影響。

各單遞增劑量隊(duì)列信息如下：

8名健康志愿者空腹?fàn)顟B(tài)下隨機(jī)接受接受口服單劑量的ALG-000184(n=6)或安慰劑(n=2)，并在最后一劑給藥后隨訪1周；每個(gè)隊(duì)列至少納入了4名亞裔作為受試對(duì)象；一組2名前哨受試者隨機(jī)接受ALG-000184或安慰劑(1：1比例)以評(píng)估任何急性不良事件(AEs)。其余6名受試者(5名ALG-000184：1名安慰劑)在贊助商和首席調(diào)查員(PI)審查了現(xiàn)有的安全數(shù)據(jù)后，在前哨受試者用藥至少24小時(shí)后隨機(jī)給藥；第一隊(duì)列的劑量預(yù)先指定為40mg。后續(xù)給藥劑量待定。

隊(duì)列2的受試者在至少一周的進(jìn)食狀態(tài)(高脂肪/高卡路里膳食)后，在禁食狀態(tài)下接受單劑100mg的ALG-000184，然后在進(jìn)食狀態(tài)下接受第二劑100mg，以評(píng)估食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)（PK）譜的影響。

用藥8天后進(jìn)行安全性評(píng)估。

在給藥后第1天至第6天，在預(yù)先指定的時(shí)間點(diǎn)采集血樣，測(cè)定ALG-000184和ALG-001075的濃度；收集在給藥后第1天-第6天給藥后的尿液測(cè)定尿液中ALG-001075的排泄量；用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定ALG-000184和ALG-001075的血漿濃度和尿液中ALG-001075濃度。

受試者及用藥信息如下

藥代動(dòng)力學(xué)信息如下

—在所有劑量水平下，血漿ALG-000184(前藥)濃度都很低，表明ALG-000184向活性部分ALG-001075的轉(zhuǎn)化迅速而有效；

—隨著ALG-000184劑量的增加，暴露于ALG-001075的劑量呈線性增加，無(wú)論是否食用高脂肪、高卡路里的膳食，這一點(diǎn)都是相似的；

—半衰期為6.9-8.0小時(shí)，支持qd劑量，Tmax為1-3.5小時(shí)；

—當(dāng)按體重分層時(shí)，亞洲人和非亞洲人的PK參數(shù)沒(méi)有臨床意義上的差異；

—在給藥后120小時(shí)內(nèi)，大約6.3-10.4%給藥劑量的ALG-000184以未改變的ALG-001075的形式從尿中排出；

—100mg及以上的劑量可導(dǎo)致慢性乙型肝炎患者暴露于血漿ALG-001075，從而產(chǎn)生抗病毒活性。

安全性信息如下

在高達(dá)500mg的單劑量給藥后：

—沒(méi)有發(fā)現(xiàn)重度的不良反應(yīng)或劑量限制性毒性；

—所有治療相關(guān)不良事件均為輕度，臨床上均不太顯著；

—所有治療相關(guān)實(shí)驗(yàn)室異常均為1級(jí)，除了隊(duì)列1中有1名有與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的3級(jí)肌酸激酶升高；

—沒(méi)有臨床上有意義的體格檢查、生命體征或心電圖異常；

—與非亞洲受試者相比，亞洲受試者ALG-000184的安全性沒(méi)有臨床相關(guān)差異。

綜上數(shù)據(jù)，研究認(rèn)為，在健康志愿者中，高達(dá)500mg的ALG-000184單劑量給藥是安全且耐受性良好的，且沒(méi)有食物影響；ALG-001075表現(xiàn)出理想的線性藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系，這支持每日一次空腹或進(jìn)食后口服用藥；ALG-000184/ALG-001075在亞裔和非亞裔健康志愿者中的安全性或藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著差異；這些發(fā)現(xiàn)支持繼續(xù)在健康志愿者中進(jìn)行多遞增劑量以及在慢乙肝患者中進(jìn)行多劑量ALG-000184的評(píng)估。（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！