期刊導(dǎo)讀：慢乙肝患者不同疾病階段的HBV RNA特征

編者按：HBVRNA和HBcrAg作為慢乙肝患者新型的生物標(biāo)志物，逐漸受到重視與關(guān)注。最近來(lái)自于中國(guó)香港瑪麗醫(yī)院的袁孟峰教授團(tuán)隊(duì)在Hepatology發(fā)表最新研究，分析中國(guó)未治療的不同疾病階段和NA治療的慢乙肝人群的HBVRNA特征，發(fā)現(xiàn)不同慢乙肝人群中HBVRNA與HBcrAg均存在一定相關(guān)性，而HBsAg清除的人群中HBVRNA陽(yáng)性率最低，HBVRNA和HBcrAg可用于監(jiān)測(cè)HBsAg清除患者殘余的病毒轉(zhuǎn)錄活性，HBVRNA可用于監(jiān)測(cè)HBVDNA檢測(cè)不到的患者的病毒活性。

研究方法

檢測(cè)了388例患者的HBV生物學(xué)標(biāo)志物，包括新型生物標(biāo)志物HBVRNA和HBcrAg。其中246例未治療的患者，包括(1).HBeAg陽(yáng)性患者：HBeAg陽(yáng)性慢性感染（n=41）、HBeAg陽(yáng)性慢性肝炎（n=81）；(2).HBeAg陰性患者：HBeAg陰性慢性感染（n=39）、HBeAg陰性慢性肝炎（n=66）；(3).HBsAg清除的患者（n=19）。另外142例NA治療的慢乙肝患者檢測(cè)了基線、第48周和第96周的相關(guān)指標(biāo)。

基線特征

246例未治療的慢乙肝患者中，49.2%為基因B型，50.8%為基因C型。

142例NA治療的慢乙肝患者，中位年齡為45.5歲，男性占52.1%，中位ALT為76U/L。基線平均HBVRNA、HBVDNA和HBcrAg分別為4.92log10U/mL、7.15log10IU/mL和4.66log10U/mL。

研究結(jié)果

01 HBsAg清除的患者中HBVDNA、HBVRNA、HBsAg和HBcrAg水平最低

未治療的患者中，HBeAg陽(yáng)性患者均可檢測(cè)到HBVDNA、HBVRNA、HBsAg和HBcrAg。HBeAg陰性慢性肝炎患者分別有97%、100%、100%和87.9%可檢測(cè)出HBVRNA、HBVDNA、HBsAg和HBcrAg。HBeAg陰性慢性感染者中所有均可檢測(cè)到HBVDNA和HBsAg，分別79.5%和69.2%可檢測(cè)到HBVRNA和HBcrAg。

HBeAg陽(yáng)性慢性感染者的HBVRNA、HBVDNA、HBsAg和HBcrAg水平最高，其次分別為HBeAg陽(yáng)性慢性肝炎患者、HBeAg陰性慢性肝炎患者和HBeAg陰性慢性感染者，HBsAg清除的患者最低。

在HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性階段，中位HBVDNA均比HBVRNA高1-2log。基因B型和C型患者未觀察到HBVRNA水平的顯著差異（P=0.797）。當(dāng)針對(duì)不同疾病階段亞組分析，HBeAg陽(yáng)性慢性肝炎基因B型的中位HBVRNA顯著高于基因C型（6.22vs.4.71，P=0.004），但在其他疾病階段無(wú)此特征。

02 未治療的HBeAg陽(yáng)性患者的pgRNA的逆轉(zhuǎn)錄效率顯著高于HBeAg陰性患者

通過(guò)血清HBVRNA與HBVDNA的比值（HBVRNA：HBVDNA）來(lái)評(píng)估pgRNA的逆轉(zhuǎn)錄效率。

HBeAg陽(yáng)性慢性感染、HBeAg陽(yáng)性慢性肝炎、HBeAg陰性慢性感染和HBeAg陰性慢性肝炎的中位pgRNA的逆轉(zhuǎn)錄效率分別為0.83、0.73、0.53和0.53。HBeAg陽(yáng)性患者的pgRNA逆轉(zhuǎn)錄效率顯著高于HBeAg陰性患者（0.79vs.0.53）（P<0.001）。

HBeAg陽(yáng)性患者中，慢性肝炎患者的pgRNA逆轉(zhuǎn)錄效率顯著低于慢性感染者（0.73vs.0.83，P=0.001），HBeAg陰性不同人群的逆轉(zhuǎn)錄效率無(wú)顯著差異（0.53vs.0.53，P=0.71）。

03 NA治療可降低HBVRNA，但均可檢出HBVRNA和HBcrAg

NA治療48周后，中位HBVDNA檢測(cè)不到，但血清HBVRNA和HBcrAg仍可檢測(cè)，中位水平分別為2.85log10U/mL和2.97log10U/mL。NA治療96周，中位HBVDNA維持檢測(cè)不到，但中位HBVRNA水平仍為2.47log10U/mL，中位HBcrAg為2.23log10U/mL。

所有HBVDNA檢測(cè)不到的患者中，48周時(shí)HBVRNA和HBcrAg可量化的比例分別為87.3%和48.3%，96周時(shí)分別為77.5%和30%。

04 獲得HBsAg清除的患者隨訪1.6年的持久率為100%，HBVRNA和HBcrAg陽(yáng)性率低

19例獲得HBsAg清除的患者（73.7%為男性），獲得HBsAg清除后1.6年（IQR：0.5±3.6）進(jìn)行HBV生物標(biāo)志物檢測(cè)，12例（63.1%）出現(xiàn)抗-HBs，中位水平為40mIU/mL（范圍：10-1000mIU/mL），無(wú)患者出現(xiàn)HBsAg和HBVDNA的復(fù)發(fā)。3例（15.8%）檢測(cè)到HBVRNA（1例HBVRNA水平為1.84log10U/mL，2例可檢測(cè)但無(wú)法定量）。3例（15.8%）檢測(cè)到血清HBcrAg（分別為2.3、3.0和3.34log10U/mL），其中2例同時(shí)檢測(cè)到HBVRNA。

05 未治療的慢乙肝患者HBVRNA與HBcrAg有強(qiáng)相關(guān)性，與HBVDNA和HBsAg相關(guān)性較弱

未治療的患者的血清HBVRNA與血清HBcrAg的相關(guān)性最強(qiáng)(r=0.84，P<0.001)，與血清HBVDNA的相關(guān)性較弱(r=0.737，P<0.001)。

對(duì)HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性患者分別進(jìn)行亞組分析，血清HBVRNA與血清HBcrAg仍呈良好的線性相關(guān)(r=0.609，r=0.566，P<0.001)。HBeAg陽(yáng)性患者血清HBVRNA與HBeAg呈正相關(guān)(r=0.679，P<0.001)。HBsAg與HBVRNA相關(guān)性較弱(r=0.29-0.30)，HBVDNA與HBVRNA相關(guān)性較弱(r=0.42-0.48)。

血清ALT與HBVDNA(r=0.249，P<0.001)、HBsAg(r=0.218，P<0.001)和HBcrAg(r=0.268，P<0.001)呈弱相關(guān)，與HBVRNA(r=0.032，P=0.616)無(wú)相關(guān)性。

06 NA治療過(guò)程中慢乙肝患者HBVRNA與HBcrAg有強(qiáng)相關(guān)性，與HBVDNA和HBsAg相關(guān)性減弱

NA治療前HBVRNA與HBVDNA、HBcrAg和HBsAg呈良好的線性相關(guān)(r=0.749、0.892、0.692，均P<0.001)。NA治療過(guò)程中HBVRNA與HBcrAg有強(qiáng)相關(guān)性（均P<0.001)，但HBVRNA與HBVDNA和HBsAg的相關(guān)性減弱(P<0.001)。

NA治療的HBeAg陽(yáng)性患者血清HBVRNA與HBcrAg和HBsAg之間的線性相關(guān)性強(qiáng)于HBeAg陰性患者。HBeAg陽(yáng)性患者中，HBeAg與HBcrAg及與HBVRNA均密切相關(guān)（P<0.001）。

不同NA藥物對(duì)抑制HBVRNA方面沒(méi)有顯著性差異。

圖片

肝霖君有話說(shuō)

HBVpgRNA作為HBVcccDNA的直接轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，理論上HBVRNA水平能夠反映肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA的水平及轉(zhuǎn)錄活性，且已得到多項(xiàng)研究的證實(shí)。HBsAg清除作為理想的慢乙肝治療目標(biāo)，持久性良好，且能最小化慢乙肝患者的遠(yuǎn)期不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。該研究發(fā)現(xiàn)不同慢乙肝人群中，HBsAg清除的人群HBVRNA和HBcrAg陽(yáng)性率最低，HBVRNA和HBcrAg在一定程度上可以代表殘余的病毒轉(zhuǎn)錄活性。然而HBVRNA的檢測(cè)還未標(biāo)準(zhǔn)化，且該研究中未檢測(cè)慢乙肝人群cccDNA水平，所以仍需更多探索性研究的支持。

但以往研究也發(fā)現(xiàn)，僅靠HBVRNA單一指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)慢乙肝患者抗病毒治療療效的準(zhǔn)確性仍有待商榷，HBVRNA聯(lián)合多指標(biāo)如HBcrAg和HBsAg水平共同預(yù)測(cè)療效會(huì)更可靠，這也需要更多研究的支持。

參考文獻(xiàn)：

MakLY,ClohertyG,WongDK,GerschJ,SetoWK,FungJ,etal.HBVRNAprofilesinchronichepatitisBpatientsunderdifferentdiseasephasesandanti-viraltherapy.Hepatology.2020.Epub2020/11/08.doi:10.1002/hep.31616.PubMedPMID:33159329.