RG6346臨床試驗結(jié)果：停藥后1年仍然顯著抑制乙肝疾病活動

DicernaPharmaceuticals今天公布了該公司與羅氏（Roche）合作開發(fā)，治療慢性乙肝病毒（HBV）感染的RNAi療法RG6346，在1期臨床試驗中的最新結(jié)果。試驗結(jié)果顯示，每月一次，總計4次的RG6346治療導(dǎo)致HBV疾病活動生物標(biāo)志物的大幅和持久降低。最后一次給藥后乙肝表面抗原（HBsAg）水平持續(xù)降低時間可長達1年。

停藥后1年仍然顯著抑制乙肝疾病活動RNAi療法公布最新結(jié)果

乙肝病毒（HBV）感染是世界上最常見的嚴(yán)重肝臟感染。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的估計，全世界有超過2.92億慢性乙肝患者。它每年導(dǎo)致超過80萬患者的死亡。HBV同時是導(dǎo)致肝癌的首要原因，而肝癌是世界上導(dǎo)致癌癥死亡的第二大因素。目前已有的乙肝治療方法雖然能夠壓制HBV的復(fù)制，但是很少能夠達到長久“功能性治愈”（functionalcure）的效果。

乙肝難于治愈的原因是HBV能夠在被感染細(xì)胞的細(xì)胞核中生成共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）和整合序列。這些序列的半衰期非常長，而且目前的標(biāo)準(zhǔn)療法不能有效清除cccDNA。Dicerna公司開發(fā)的RG6346能夠特異性敲低HBVmRNA的生成和HBV進入細(xì)胞所需的基因。

在這項1期臨床試驗中，18名服用核苷（酸）（NUC）抗病毒療法的慢性乙肝患者在背景療法基礎(chǔ)上，分別接受不同劑量的RG6346或安慰劑的治療。患者每月接受一次RG6346治療，療程為期4個月。如果他們在療程結(jié)束時HBsAg抗原水平與基線相比降低1.0log10IU/mL（1.0log10等于10倍）以上，則有資格接受長期隨訪。

試驗結(jié)果顯示，接受RG6346聯(lián)合NUC抗病毒治療的受試者中，11/12（92%）在第112天（最后一次RNAi給藥后1個月）HBsAg較基線平均降低大于1.0log10IU/mL。12例受試者中的7例（58%）患者的HBsAg絕對水平也達到低于100IU/mL。該水平與進展為肝硬化和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險降低相關(guān)。在有資格繼續(xù)接受長期隨訪的受試者中，隨訪時間最長的患者隊列（用藥劑量1.5mg/kg；n=3）在第448天（最后一次RNAi給藥后1年）的HBsAg水平相對基線平均降低1.40log10IU/mL；其中1例受試者在第448天HBsAg水平相對基線降低大于2.0log10IU/mL。

停藥后1年仍然顯著抑制乙肝疾病活動RNAi療法公布最新結(jié)果

▲RG6346顯著持久降低HBsAg水平：左圖，與基線相比HBsAg降低倍數(shù)；右圖，HBsAg絕對水平（圖片來源：參考資料[2]）

參考資料：

[1]DicernaAnnouncesPositiveUpdatedDataFromPhase1TrialofRG6346forTreatmentofChronicHepatitisBVirus(HBV)InfectionatAASLD’sTheLiverMeeting?DigitalExperience?2020.RetrievedNovember16,2020,fromhttps://www.businesswire.com/news/home/20201116005423/en

[2]HBVRNAiinhibitorRG6346inPhase1b-2atrialwassafe,well-tolerated,andresultedinsubstantialanddurablereductionsinserumHBsAglevels.RetrievedNovember16,2020,fromhttps://investors.dicerna.com/static-files/a9e626d0-7c53-45e3-9ed1-f0fa700b06e8