歐洲證據(jù)：核苷經(jīng)治慢乙肝患者加用聚乙二醇干擾素α可增加HBsAg清除的機(jī)會(huì)

編者按：目前積累的多項(xiàng)臨床研究證據(jù)都證實(shí)獲得HBsAg清除可以極大改善患者的遠(yuǎn)期結(jié)局。慢乙肝領(lǐng)域一直在積極地探索更有效的抗病毒治療方案，以幫助患者提高HBsAg清除的機(jī)會(huì)，增加遠(yuǎn)期獲益。已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)核苷經(jīng)治慢乙肝患者加用聚乙二醇干擾素α（PEGIFNα）進(jìn)行治療，可顯著提高HBsAg清除率（相關(guān)鏈接）。最新發(fā)表的一項(xiàng)歐洲研究再次確證：核苷（NA）經(jīng)治HBeAg陰性慢乙肝患者加用PEGIFNα可增加HBsAg下降幅度及HBsAg清除機(jī)會(huì)。

研究方法

該研究是一項(xiàng)單中心、前瞻性、非隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，入組已接受NA治療至少2年、HBVDNA檢測(cè)不到（<10IU/mL）的HBeAg陰性非肝硬化慢乙肝患者。所有符合條件的患者均可加用PEGIFNα治療，接受PEGIFNα治療的患者則采用180μg/周，治療48周（PEGIFNα-NA組），拒絕PEGIFNα治療的患者則維持NA單藥治療（NA組）。48周時(shí)所有患者均繼續(xù)NA單藥治療，隨訪至96周或至失訪。隨訪時(shí)間為0、12、24、48、72和96周，測(cè)定HBsAg和HBcrAg水平（log10U/mL）。使用線性回歸模型（LRM），通過(guò)HBsAg下降斜率（log10IU/mL/周）評(píng)估各組基線至24周和48周的HBsAg動(dòng)力學(xué)。

患者基線

最終納入的65例患者中，36例接受加用PEGIFNα治療，29例NA單藥治療。經(jīng)匹配后，兩組各24例患者，且基線無(wú)差異。PEGIFNα-NA組中位年齡45歲，男性22例（91%），歐洲人占70%；NA組中位年齡54歲，男性18例（75%），歐洲人占50%。按照基線HBsAg水平>1000IU/mL、100-1000IU/mL、<100IU/mL劃分，PEGIFNα-NA組分別有14例（58%）、9例（38%）和1例（4%），NA組分別有12例（50%）、7例（29%）和5例（21%）。

研究結(jié)果

01 加用PEGIFNα治療的患者HBsAg下降幅度顯著更大

PEGIFNα-NA組和NA組的基線HBsAg水平（log10IU/mL）相似（3.2vs.3.1，P=0.25）。PEGIFNα-NA組的24周、48周和96周的HBsAg下降幅度明顯大于NA組的（-0.26vs.-0.11，-0.40vs.-0.10，-0.44vs.-0.12，P<0.05）。PEGIFNα-NA組和NA組的基線HBcrAg水平（log10IU/mL）相似（2.3vs.2.7，P=0.18）。兩組的HBcrAg水平在24周、48周和96周保持穩(wěn)定，兩組之間無(wú)差異，且兩組的HBcrAg與HBsAg水平/清除率無(wú)關(guān)聯(lián)。

通過(guò)LRM評(píng)估不同治療策略下的HBsAg動(dòng)力學(xué)。在接受NA單藥治療的患者中，HBsAg水平在48周內(nèi)沒(méi)有下降，HBsAg動(dòng)力學(xué)斜率接近于0（-0.00，P=0.6）。而PEGIFNα-NA組的HBsAg水平在48周內(nèi)明顯下降，HBsAg動(dòng)力學(xué)斜率為-0.02，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）且明顯大于NA組（P=0.015）。

02 加用PEGIFNα治療的患者獲得HBsAg低水平及清除的機(jī)會(huì)更大

NA組HBsAg低水平（HBsAg<100IU/mL）患者的比例在基線時(shí)為21%，治療24周、48周和96周時(shí)基本沒(méi)有變化。而PEGIFNα-NA組HBsAg低水平患者的比例在基線時(shí)為4.2%，24周、48周和96周時(shí)比例明顯升高，分別為16.7%、29.6%和16.7%（P=0.001）。PEGIFNα-NA組HBsAg清除率高于NA組（12.5%vs.0%，P=0.07）。

肝霖君有話說(shuō)

在這項(xiàng)研究中，NA經(jīng)治HBeAg陰性非肝硬化慢乙肝患者加用PEGIFNα治療比繼續(xù)NA單藥治療能更快地降低HBsAg水平，因此。我們可以看到與NA單藥治療相比，加用PEGIFNα治療的患者隨著時(shí)間的推移，HBsAg水平<1000IU/mL的患者比例不斷增多，這部分優(yōu)勢(shì)患者若延長(zhǎng)治療，HBsAg清除的機(jī)會(huì)更高。該研究由于包含了一部分基線HBsAg水平較高的患者，且大多數(shù)患者為歐洲人，因此HBsAg清除率低于以往我國(guó)優(yōu)勢(shì)乙肝患者的研究結(jié)果，但與以往總體人群的研究結(jié)果相似。

從該研究可以發(fā)現(xiàn)，中國(guó)長(zhǎng)達(dá)10多年的臨床治愈探索成果已逐步在國(guó)際上有影響力，國(guó)外也開(kāi)始逐步探索優(yōu)化抗病毒治療方案在提升臨床治愈率上的作用，但由于人種的差異，結(jié)果和亞洲研究會(huì)有差異。但至少我們可以說(shuō)，國(guó)內(nèi)外的臨床研究均證實(shí)了基于PEGIFNα的聯(lián)合治療在幫助慢乙肝患者追求HBsAg清除上的重要作用。

參考文獻(xiàn)：

BroquetasT,Garcia-RetortilloM,MicoM,etal.HepatitisBsurfaceantigenandhepatitisBcore-relatedantigenkineticsafteraddingpegylated-interferontonucleos(t)idsanaloguesinhepatitisBeantigen-negativepatients[J].WorldJHepatol,2020,12(11):1076-1088.