期刊導讀：合并脂肪肝的慢乙肝患者抗病毒療效更佳，肝硬化/肝癌風險更低

編者按：最近AASLD2020會議報道了一項國際多中心的回顧性研究，發現脂肪肝是HBsAg清除的獨立影響因素，讓人詫異于脂肪肝竟然有助于慢乙肝的抗病毒療效。最近由山東省立醫院李婕教授作為一作發表在JournalofInfectiousDisease(IF=5.022)上的最新研究發現，脂肪肝與慢乙肝患者抗病毒治療后HBsAg清除率提高以及肝硬化/肝癌風險降低顯著相關。這可能為未來慢乙肝患者抗病毒治療方案的設計提供新的思路。

研究方法

該回顧性隊列研究納入6786例亞洲（來自美國和中國臺灣）的成人慢乙肝患者，使用傾向評分匹配(PSM)來平衡合并脂肪肝組和無脂肪肝組。Kaplan-Meier比較各亞組（抗病毒治療或未經治療的合并脂肪肝組和無脂肪肝組）間10年累積肝硬化、HCC和HBsAg清除的發生率。

脂肪肝（FL）定義為超聲(US)或計算機斷層掃描(CT)等影像學檢查中存在脂肪浸潤。肝臟脂肪變性的超聲評價通常包括肝臟回聲的定性目視評價、肝腎回聲幅度的測量、肝臟深部回聲穿透的評價以及肝臟血管結構的清晰度的測定。肝脂肪變性的CT評估基于肝實質的衰減值，以Hounsfield單位評估，并依賴于組織成分。研究排除其他肝臟疾病或藥物相關的脂肪肝。

肝硬化定義為組織學纖維化F4或有門靜脈高壓的臨床證據（血小板<120k/uL、脾腫大、腹水或影像學/內鏡上的胃食管靜脈曲張），或有臨床肝失代償史（黃疸，腹水，靜脈曲張出血和/或肝性腦病）。

基線特征

平均基線年齡為46.24±11.63歲，男性4307例（63.47%），HBeAg陽性1442例（21.91%），接受抗病毒治療的為2552例（37.61%）。平均隨訪131.88±77.28個月，肝硬化564例，肝癌281例，HBsAg清除的為478例。

2141例（31.55%）為脂肪肝合并慢乙肝患者（FL-CHB）（99.9%的患者經超聲證實，0.01%經CT證實）。FL-CHB患者平均基線年齡45.89±10.98歲，男性占73.89%，平均體重指數25.45±3.69kg/m2。

PSM后獲得了1079對具有平衡特征（年齡、性別、BMI、飲酒史、糖尿病、基線肝硬化、HBeAg、HBVDNA、抗病毒治療狀態、研究區域、隨訪時間、ALT和AST）的合并脂肪肝和無脂肪肝的慢乙肝患者。

研究結果

合并脂肪肝的慢乙肝患者10年累積肝硬化和肝癌的發生率更低，HBsAg清除率更高

PSM前后，與無脂肪肝患者相比，合并脂肪肝患者肝硬化和肝癌的10年累積發生率更低（PSM前：肝硬化9.1%vs.12.07%，P<0.0001；肝癌3.74%vs.6.18%，P=0.0001。PSM后：肝硬化10.52%vs.15.47%，P=0.0001；肝癌4.51%vs.6.48%，P=0.06），HBsAg清除的10年累積發生率更高（PSM前：13.42%vs.9.97%，P=0.004。PSM后：16.19%vs.5.92%，P=0.05）。

排除飲酒史的影響后，結論仍然相同——相比非脂肪肝患者，合并脂肪肝患者的10年累積肝硬化和肝癌的發生率更低，HBsAg清除率更高。

抗病毒治療隊列中，合并脂肪肝的慢乙肝患者療效和遠期結局顯著優于無脂肪肝患者

PSM后，未治療的CHB隊列中，合并脂肪肝組和無脂肪肝組的肝硬化、HCC累積發生率和累積HBsAg清除率均相似。抗病毒治療隊列中，與無脂肪肝組相比，合并脂肪肝組的肝硬化和肝癌的10年累積發生率更低（肝硬化：4.68%vs.33.79%，P<0.0001;肝癌：3.36%vs.15.06%，P=0.0004)，10年累積HBsAg清除率更高（3.79%vs.1.00%，P=0.04）。

COX分析發現，抗病毒治療的慢乙肝患者中，合并脂肪肝與肝硬化和肝癌發生風險降低顯著相關（aHR：0.19，95%CI：0.12-0.33,P<0.001；aHR：0.21，95%CI：0.09-0.51，P=0.001），而未治療的患者中無此相關性。

另外，除了合并脂肪肝的影響，對于接受抗病毒治療的慢乙肝患者，年齡、性別、飲酒史、糖尿病和BMI均與肝硬化發生風險顯著相關；年齡、性別、糖尿病、BMI和基線肝硬化與肝癌發生風險顯著相關，這些因素均與HBsAg清除無顯著相關性。

肝霖君有話說

按照常規思路可能會覺得脂肪肝肯定會增加慢乙肝患者的負擔，從而影響其抗病毒的療效和遠期結局。但近期有多項研究均指向合并脂肪肝的慢乙肝患者的抗病毒療效更佳，且遠期獲益更加明顯，但其中的機制仍然不明確，相信這也將會成為慢乙肝治療研究的一個熱點方向，這也將對抗病毒治療的方案探索有新的啟發。

參考文獻：

LiJ,YangHI,YehML,etal.Associationbetweenfattyliverandcirrhosis,hepatocellularcarcinoma,andHBsAgseroclearanceinchronichepatitisB[J].JInfectDis,2020.