期刊導(dǎo)讀:核苷降低慢乙肝患者肝癌風(fēng)險，并未達到預(yù)期。

編者按：最新指南[1]指出慢乙肝抗病毒治療的最終目標為延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌和其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生活質(zhì)量，延長其生存時間。如何最小化慢乙肝人群的肝癌風(fēng)險，一直是肝病專家探索的熱點問題。最近來自韓國的肝病專家TerryCheuk‐FungYip博士在JournalofGastroenterologyandhepatology上發(fā)表述評[2]，認為核苷（NA）治療慢乙肝患者降低肝癌風(fēng)險還不夠完美，不夠好。

臨床治愈是慢乙肝患者肝癌發(fā)生風(fēng)險最小化的理想目標

TerryCheuk‐FungYip博士評論了Tseng等最近發(fā)表在JournalofGastroenterologyandHepatology的最新綜述研究[3]，認可了綜述總結(jié)的結(jié)果，NA治療的乙肝肝硬化患者的5年肝癌累積發(fā)病率仍然很高。其中代償期肝硬化的患者肝癌發(fā)生風(fēng)險高達4.5%-21.6%，而失代償肝硬化患者則高達36.3%-46.5%。

以往多項研究發(fā)現(xiàn)NA治療可降低慢乙肝患者肝癌發(fā)生風(fēng)險，但還不夠，TerryCheuk‐FungYip博士也認為這些發(fā)現(xiàn)可促使人們對更好的抗病毒療法的需求，以實現(xiàn)乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除，即HBV的功能性治愈（臨床治愈）為目標，將肝癌的風(fēng)險進一步最小化，其中HBsAg清除后8年肝癌累積發(fā)生風(fēng)險降低至<1%。

HBsAg清除可進一步降低獲得病毒學(xué)抑制的患者肝癌發(fā)生風(fēng)險，但NA治療獲得HBsAg清除的概率極低

TerryCheuk‐FungYip博士前期曾發(fā)表大量關(guān)于NA治療對于降低慢乙肝患者肝癌發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)研究[4]，后期得出結(jié)論：NA治療獲得HBsAg清除后可進一步降低獲得病毒學(xué)抑制的慢乙肝患者的肝癌發(fā)生風(fēng)險。

因此臨床治愈也是慢乙肝患者抗病毒治療后將肝癌風(fēng)險最小化的理想目標。以往肝霖君曾系統(tǒng)分析，慢乙肝患者獲得HBsAg清除后肝癌發(fā)生風(fēng)險顯著降低（相關(guān)鏈接），然而NA治療獲得HBsAg清除率極低，1%-3%左右。

我國《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中總結(jié)了NA治療的HBsAg清除率，可以發(fā)現(xiàn)極低（0-3%）。且最近發(fā)表的薈萃分析[6]也證實了這一點，僅約0%-1%（相關(guān)鏈接）。

2012年JH上發(fā)表的一項法國研究[7]發(fā)現(xiàn)慢乙肝患者通過NA治療獲得HBsAg清除需要52.2年。最近發(fā)表在JVH的一項韓國研究的長期隨訪數(shù)學(xué)模型表明[8]，ETV治療的慢乙肝患者需70多年才能獲得HBsAg清除，終身治療不可避免（相關(guān)鏈接）。

已有多項研究證實基于聚乙二醇干擾素α（PEGIFNα）治療獲得HBsAg清除率顯著高于NA，優(yōu)勢患者的HBsAg清除率最高可達80%左右（相關(guān)鏈接）。

基于PEGIFNα降低肝癌發(fā)生風(fēng)險顯著優(yōu)于NA

根據(jù)近幾年的相關(guān)研究結(jié)果我們可以看到：與未治療的對照組相比，經(jīng)NA治療后的慢乙肝患者的肝癌發(fā)生率有所下降，且一線NA（恩替卡韋和替諾福韋酯）優(yōu)于非一線NA。最近pubmed上線了很多探索不同NA治療降低肝癌風(fēng)險的相關(guān)研究，有的證明ETV優(yōu)于TDF，有的證明TDF優(yōu)于ETV，也有研究說降低肝癌風(fēng)險方面ETV和TDF一樣。

然而根據(jù)已發(fā)表的研究[9-15]，慢乙肝患者經(jīng)NA治療，肝癌累積發(fā)生率依然較高。2020年發(fā)表的兩項研究表明研究[9,10]：慢乙肝患者經(jīng)恩替卡韋或替諾福韋酯長期治療后的肝癌發(fā)生風(fēng)險仍穩(wěn)定存在，治療前5年和5年后的肝癌發(fā)生率無顯著變化，5年的肝癌累積發(fā)生率仍然高達9%以上。

多年來的臨床研究結(jié)果[16-22]顯示：IFNα治療包括PEGIFNα治療，可以極大降低慢乙肝患者的肝癌發(fā)生風(fēng)險，5年的肝癌發(fā)生風(fēng)險基本為1%左右，有的甚至僅有0%。近來年多項比較（PEG）IFNα與NA降低肝癌風(fēng)險作用的研究均發(fā)現(xiàn)：PEGIFNα降低慢乙肝患者肝癌風(fēng)險顯著優(yōu)于NA[20-22]。

這仍然需要更大樣本的更高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)去證實，因此由中國肝炎防治基金會發(fā)起設(shè)立的“中國降低乙肝患者肝癌發(fā)生率研究（綠洲）工程項目”（簡稱‘綠洲’項目）將會對比二者的5年肝癌發(fā)生率情況。

肝霖君有話說

近年來比較ETV與TDF降低肝癌發(fā)生風(fēng)險研究非常多，誰更優(yōu)仍存在爭議。然而肝霖君想說的是，無論博弈得出何種結(jié)果，NA治療后的肝癌發(fā)生風(fēng)險仍然較高，且穩(wěn)定存在。追求臨床治愈是最小化慢乙肝患者肝癌發(fā)生風(fēng)險的最佳選擇，然而NA治療獲得臨床治愈率極低，基于PEGIFNα治療策略（單藥或聯(lián)合NA）可顯著提高慢乙肝患者臨床治愈率。因此選擇更優(yōu)的治療方式追求臨床治愈，進一步降低肝癌發(fā)生風(fēng)險非常必要。

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