廖運范：HBeAg陰性慢乙肝患者核苷停藥后復發該不該治？從病毒與宿主間的博弈結果來擬定決策

編者按：近年來多項研究發現HBeAg陰性慢乙肝患者NA停藥后可獲得較高的HBsAg清除率，但停藥后復發風險也極高（相關鏈接）。NA停藥后肝炎復發且未接受抗病毒治療的人群存在較高的肝臟失代償和肝癌風險，而NA再治療的HBeAg陰性慢乙肝患者HBsAg清除率極低。因此對于這部分人群是應該停藥來冒著極高的復發和遠期不良結局風險去追求臨床治愈還是接受再治療一直是肝病專家在研究探索的熱點難點問題。

最近來自臺灣長庚紀念醫院的廖運范教授發表在Hepatology上的最新綜述1分析了NA治療HBeAg陰性慢乙肝患者停藥后肝炎復發該如何判斷是否需要再治療，發現ALT聯合HBsAg動力學可表征這部分復發患者是屬于宿主主導型肝炎還是病毒主導型肝炎，宿主主導型肝炎患者可暫時不治療，而病毒主導型肝炎患者則需及時再治療以降低遠期不良結局的發生風險。

研究結果

ALT升高是機體復雜的先天性和適應性免疫對抗HBV病毒的結果

此研究中肝炎復發定義為ALT升高>5ULN。且慢性HBV感染的自然病程中以及NA停藥后都可能發生肝炎復發。兩者不同在于NA停藥后肝炎復發期間HBVDNA從治療結束時（EOT）低于檢測下限到峰值的上升幅度要比慢乙肝自然病程中的上升幅度高3-4log10IU/mL以上。這種HBVDNA上升幅度的差異會導致宿主對HBV不同程度的免疫應答。

且有研究顯示大多數ALT升高是無癥狀的，ALT急性升高的真實發生率也就很難確定。在那些有癥狀的患者中，表現急性肝炎樣癥狀的大約30%，肝失代償約占2-14%，死亡<1%。

ALT升高或ALT>5xULN的患者每周至每兩周的監測結果表明，在ALT升至峰值之前，血清HBVDNA和HBsAg定量（qHBsAg）同步升高2。

免疫學研究表明，HBV相關抗原表達超過閾值濃度可能會激活肝細胞先天免疫使得細胞因子和趨化因子增加，激活NK細胞促進肝臟炎癥和肝細胞死亡。HBV感染的肝細胞的適應性免疫應答可能通過細胞毒性T淋巴細胞（CTL）介導的肝細胞溶解引起ALT升高，隨之清除受損傷肝細胞內所有病毒形式。TNF-α導致HBV相關CD4T細胞應答也與嚴重肝炎復發相關。

總的來說，肝炎復發被認為是復雜的先天性和適應性免疫應答的動態變化的結果，有效和無效免疫清除之間的主要區別取決于IFN-γ刺激Th1應答的產生，增強的Th1應答結果為有效的免疫清除（宿主主導型肝炎），反之為無效的免疫清除（病毒主導型肝炎）。NA停藥后肝炎復發發生在再次接觸大量HBV及相關抗原后，而慢乙肝自發性肝炎復發的確切誘因仍未確定。

乙肝急性發作期間免疫應答及短期結局

病毒主導型肝炎進一步惡化可發生肝臟失代償/衰竭或死亡

肝炎復發反映宿主試圖抑制或清除HBV。當宿主的免疫清除成功占據主導地位，將出現HBV抑制、HBV相關抗原下降和肝炎消退，如此有益的短期結局反映了宿主對HBV的有效免疫應答，可稱為“宿主主導型肝炎”或“有效肝炎發作”。相反，當宿主獲取免疫清除失敗，病毒占據主導地位，結局為輕度地HBV抑制，HBV相關抗原少量下降以及持續性或間歇性肝炎，進一步惡化可發生肝臟失代償/衰竭或死亡。這種短期結局反映了宿主對HBV的無效免疫應答，被稱為“病毒主導型肝炎”或“無效肝炎發作”。

NA治療慢乙肝患者失訪/停藥率高可導致更高的復發風險且遠期不良結局發生率高

NA治療期間失訪的患者和有限治療時間的NA停藥的患者可能會發生肝炎復發。

多項研究3-5顯示長期NA治療的慢乙肝患者失訪或停藥率高，這部分患者停藥時可能仍然存在病毒血癥或者鞏固治療時間太短而無法維持HBV抑制。可以想象這些患者復發的風險更高。如果沒有適當的隨訪監測和及時的重新治療，這些肝炎復發可能會導致肝臟失代償，甚至死亡。

多項研究證實，HBeAg陰性慢乙肝患者NA停藥后復發風險極高（相關鏈接）。以往研究認為宿主主導型肝炎為ALT急性升高與之后3個月內發生HBVDNA持續下降≥1log10IU/mL；病毒主導型肝炎為ALT急性升高之前的4個月內HBVDNA增加≥1log10IU/mL。免疫學研究表明，HBVDNA反彈與第8周時TNF、IL-10、ILp70和CXCL10上調相關，病毒學復發可能觸發HBV特異性CD8T細胞的免疫應答，而第12周時ALT升高與NK細胞的殺傷作用增強有關。此外，TDF停藥后12周內出現肝炎復發的HBVDNA上漲幅度更高，而ETV停藥后33周從早期病毒學復發到肝炎復發HBVDNA最多升高3-4log10IU/mL。ETV、TDF和其他NA治療停藥后出現肝炎復發之前，HBVDNA升高時間和幅度的不同可能對免疫應答和預后結局很重要。

NA停藥后肝炎復發需要密切隨訪且多為病毒主導型肝炎

以往有研究發現，NA治療期間，患者ALT急性升高是不常見的。大多數ALT急性升高發生在NA治療的早期，可能與病毒介導的T細胞應答增強有關，與HBVDNA水平下降呈正相關性。在NA治療第1年后，ALT急性升高很少出現。這種T細胞應答從NA治療的第1-2周開始，持續到第20-24周。而NA治療停藥后大多數ALT急性升高發生在停藥后的前12-24周。停藥后ALT急性升高多為病毒介導所致6。

在NA停藥后，HBVDNA和ALT可能是高、中或低任何水平，動態過程可能是先上升然后恢復正常，或先上升并且一直升高7。

有研究顯示NA治療停藥后ALT>5-10xULN的患者可能正發生肝臟失代償期，每周1-2次監測頻率才能發現并給予及時治療。對于NA停藥后肝炎復發，安全是最重要的考慮因素。因此，一旦發現肝臟失代償的跡象，如膽紅素>2mg/dL和/或INR>1.5，需及時再治療。對于其他不太嚴重的肝炎復發患者，可定期隨訪以追求停藥后的有益結局和降低有害結局的發生，在ALT≥5-10xULN的患者中持續4周以上未接受監測，可能無法捕獲即將發生或已明顯存在的肝臟失代償跡象而延誤治療，除非有更嚴格的監測計劃。

HBsAg聯合ALT動力學可更好地表征肝炎復發類型以擬定再治療決策

HBsAg水平被認為是cccDNA轉錄活性替代標志物同時也是HBV感染肝細胞的標志物。自發性肝炎復發期間，HBsAg聯合ALT（HBsAg/ALT）檢測顯示：HBsAg較前一水平（在ALT升至峰值前或接近峰值時）下降>10%反映了宿主正在進行有效的HBV免疫清除（“宿主主導型肝炎”）；反之，如果HBsAg隨著ALT的升高而持續增加，或者在ALT峰值后仍保持高水平，則反映了宿主免疫清除的失敗（“病毒主導型肝炎”）。

聯合HBsAg/ALT評估22例重型肝炎復發（ALT>30xULN）患者的回顧性研究發現，在停藥后肝炎復發再治療期間，“病毒主導型肝炎”患者的HBsAg下降幅度更大、速度更快（再治療早期下降了1-3log10IU/mL，后期又基本維持不降了）；而“宿主主導型肝炎”患者的HBsAg下降幅度很小，甚至表現為升高或反彈。更重要的是，隨后的巢式病例對照研究進一步表明，未接受再治療的“宿主主導型肝炎”患者的HBsAg下降幅度更大，并且3年內HBsAg<100IU/mL和HBsAg清除率明顯高于接受再治療的“宿主主導型肝炎”患者。

目前仍需要更多的關于免疫學和/或其他病毒標志物如HBVRNA和HBV核心相關抗原等的探索性研究以期在未來治療決策中做出更優的選擇。

肝霖君有話說

適當的監測、評估和擬定再治療決策對于NA停藥后療效評估至關重要。“宿主主導型”和“病毒主導型”肝炎類型對于預測NA停藥后有利或有害的停藥后結局有重要意義，而區分“宿主主導型”和“病毒主導型”肝炎類型，是擬定再治療決策的關鍵。該綜述發現聯合HBsAg和ALT水平更好地區分病毒主導型肝炎和宿主主導型肝炎。即將或已經出現明顯肝臟失代償的患者需要立即進行NA再治療；而對于膽紅素和INR正常的肝炎復發，僅根據目前的生化標準做出再治療決策是可行的，但過早的再治療會阻礙HBsAg進一步下降甚至HBsAg清除。對于“病毒主導型肝炎”患者而言，可以再治療，而“宿主主導型肝炎”患者，可暫不治療，但需要密切監測生化指標，避免病情加重。

臨床治愈是慢乙肝患者最理想的治療結局，可大幅降低遠期不良結局發生風險，因此對于這些復發需要再治療的人群如何選擇更佳的治療策略也是非常值得探討的問題。若是單純NA再治療可能僅僅只能解決肝炎復發的問題，對于更好的療效和遠期結局并無太大貢獻，采用聯合PEGIFNα來再治療可能是更好的選擇。

參考文獻：

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