EASL2020：ESC+技術(shù)似乎可以改善靶向HBV的RNAi制劑的肝安全性，正在進(jìn)行VIR

核糖核酸干擾（RNAi）技術(shù)是功能性治愈慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染一種有前途的選擇，并且在患有基礎(chǔ)肝病的患者人群中必須具有可接受的安全性。增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)加（EnhancedStabilizationChemistryPlus，ESC+）RNAi設(shè)計(jì)保留了增強(qiáng)的代謝穩(wěn)定性，這是體內(nèi)效力所必需的，同時(shí)減少了序列匹配的脫靶效應(yīng)。

據(jù)推測(cè)，這種特異性的提高可以提高肝臟（GalNAc-RNAi的靶器官）的安全性。為了在臨床上測(cè)試ESC+技術(shù)改善肝臟安全性的能力，研究人員評(píng)估了ALN-HBV和VIR-2218，這是兩種針對(duì)所有HBV轉(zhuǎn)錄本的研究性HBVRNAi治療制劑。VIR-2218是使用ESC+技術(shù)從ALN-HBV衍生而來(lái)的。

RNA-Seq分析用于評(píng)估ALN-HBV或VIR-2218轉(zhuǎn)染的人肝細(xì)胞中的差異基因表達(dá)。在人源化小鼠模型中評(píng)估了相對(duì)肝毒性。在單獨(dú)的臨床研究中，正常健康志愿者組（3：1隨機(jī)分為藥物組：安慰劑組）接受皮下注射0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg的ALN-HBV（ALN-HBV-001研究）或50mg、100mg、200mg，400mg、600mg或900mgVIR-2218（VIR-2218-1001研究）。

正如ESC+設(shè)計(jì)所預(yù)期的，與ALN-HBV相比，人肝細(xì)胞中的RNA-Seq分析顯示，VIR-2218的脫靶效應(yīng)降低。此外，與ALNHBV相比，在使用VIR-2218的人源化肝小鼠模型中，人ALT1水平明顯較低，這與VIR-2218的特異性提高有關(guān)。

在人類中，單劑量1mg/kg和3mg/kg的ALN-HBV分別在1/6（17％）和4/6（67％）的受試者中觀察到短暫性ALT升高。這些升高是無(wú)癥狀的，不伴有高膽紅素血癥。相反，單劑量VIR-2218在50mg至600mg（?0.8至10mg/kg）范圍內(nèi)，未觀察到可能與VIR-2218相關(guān)的ALT升高。在900mg（?15mg/kg）時(shí)，在部分受試者中觀察到輕度的ALT變化。

綜上數(shù)據(jù)，研究認(rèn)為，ESC+設(shè)計(jì)似乎可以改善靶向HBV的RNAi制劑的肝安全性，這是該患者人群特別是晚期肝病患者的重要考慮因素。目前正在慢乙肝患者中進(jìn)行VIR-2218評(píng)估。（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！

SAT424

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