EASL2020：在研乙肝新藥RO7062931部分1期臨床結(jié)果公布

RO7062931是具有鎖核酸（LNA）的N-乙酰基半乳糖胺（GalNAc）共軛單鏈寡核苷酸（SSO），可導(dǎo)致RNAseH介導(dǎo)的HBV轉(zhuǎn)錄物降解。之前研究人員曾報(bào)道過(guò)（AASLD2019）Phase期研究（NCT03505190）第1部分的結(jié)果，其中健康受試者（HVs）單劑量RO7062931高達(dá)4mg/kg用藥是安全且耐受性良好的。在本屆歐洲肝病學(xué)會(huì)年會(huì)（EASL2020）上，研究人員發(fā)布了在慢性乙型肝炎（CHB）患者中多劑量RO7062931治療方案研究第二部分的結(jié)果。

59名穩(wěn)定使用核苷（酸）類似物治療的慢乙肝患者被按照3:1比例分為接受RO7062931(0.5,1.5,3,or4mg/kg)或安慰劑治療在6個(gè)4周期間。入組患者HBeAg陽(yáng)性或陰性，血清HBsAg≥1,000IU/mL,HBVDNA≤90IU/mL，ALT≤1.5x正常上限(ULN)。根據(jù)給藥頻率（每月一次[QM]，每?jī)芍芤淮蝃Q2W]或每周一次[QW]），受試者總共接受2-5次皮下RO7062931用藥。隨后，所有受試者均接受治療后12周的隨訪。

研究結(jié)果顯示，入組患者多數(shù)為男性(88%)，亞洲人種（90%），平均年齡45（25-65）歲。基線情況，58%的受試者HBeAg陰性，86%的受試者ALT在正常上限(ULN)以下，平均HBsAg水平為5,172(952-27,620)IU/mL。

沒(méi)有重度不良反應(yīng)事件，嚴(yán)重不良反應(yīng)事件或因?yàn)椴涣挤磻?yīng)事件而導(dǎo)致的暫停用藥報(bào)告。有7（12%）名受試者報(bào)告了注射部位反應(yīng)，其中5名為輕度，2名為重度。除了2名受試者（3mg/kgQW組）出現(xiàn)短與HBsAg水平下降相關(guān)的暫ALT>3倍ULN升高外，實(shí)驗(yàn)室安全性參數(shù)無(wú)異常。

HBsAg的降低跟RO7062931用藥呈現(xiàn)劑量依賴性降低。在第29天，安慰劑組HBsAgIU/mL水平的平均（SD）變化為-0.03（0.05）；在0.5mg/kg、1.5mg/kg和3mg/kgQM組中分別為：-0.03（0.04），-0.15（0.21）和-0.17（0.07）;3mg/kgQ2W和QW組中分別為-0.23（0.17）和-0.38（0.25）;4mg/kgQW組為-0.14（0.28）。

下圖顯示了從基線數(shù)據(jù)的最低點(diǎn)HBsAg變化，平均值為±95CI，無(wú)論基線HBeAg狀態(tài)如何，其變化均相似。通常在治療后2-3周可明顯看到HBsAg水平反彈，到治療后12周恢復(fù)到基線水平。慢乙肝患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)與先前報(bào)道在健康志愿者中的一致。

綜上，研究認(rèn)為，在慢乙肝患者中以高達(dá)4mg/kg的劑量連續(xù)4周施用RO7062931是安全的，耐受性良好，通過(guò)抗病毒活性表現(xiàn)證明該藥具有一定的靶向性。（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！