EASL2020：在研乙肝新藥GS

Selgantolimod(GS-9688)是一款由GileadSciences公司開發的選擇性口服小分子TLR8激動劑，目前正在慢乙肝患者中進行Phase2期臨床試驗，GS-US-389-2024是一項在病毒受抑制的慢乙肝患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照研究。

在本屆歐洲肝病學會年會（EASL2020）上，研究人員發表了慢乙肝患者接受Selgantolimod(GS-9688)用藥治療24周后HBeAg陰轉患者的潛在標志物情況。

受試者被按照2：2：1比例分為接受每周一次1.5mg,3mg的Selgantolimod(GS-9688)和安慰劑用藥治療，共24劑。收集基線和治療時的血清和外周血單核細胞，并使用多色流式細胞術評估可溶性蛋白表達水平以及骨髓，T，B和NK細胞亞群的比例。HBeAg陰轉，生物標志物和臨床參數之間的相關性通過廣義線性模型和模塊化細胞因子聚類的回歸分析確定。

1.5mg劑量組中一名HBeAg陽性患者在治療后第12周出現HBeAg陰轉，而3mg劑量組中有兩名患者在治療后第48周出現了HBeAg陰轉。HBeAg陰轉與基線病毒參數（即HBV-DNA，qHBsAg水平）或TLR8SNP無關。

Selgantolimod誘導劑量依賴性的循環免疫介質如白介素（IL）-12，抗病毒細胞因子干擾素（IFN）-γ以及各種促炎和抗炎細胞因子（IL-1α，IL-1β，IL-6和IL-1RA）增加，在給藥后4小時達到峰值，并在給藥后24小時回到基線附近。

Selgantolimod治療后HBeAg陰轉與VEGF的誘導[比值比（OR）2.26，95％置信區間（CI）（1.56，3.28）；錯誤發現率（FDR）調整后的p值=3.1×10–4]以及免疫蛋白IL-18[OR1.66（1.19，2.30）；FDR=0.016]，CXCL7[OR1.74（1.22，2.50）;FDR=0.016]，IL-12p40[OR1.73（1.20，2.51）;FDR=0.018]和eotaxin-1[OR1.51（1.11，2.24）;FDR=0.038]密切相關。

值得注意的是，Selgantolimod誘導了HBeAg陰轉患者的IL-18表達顯著和進行性增加[從基線到所有時間點（IQR）的中位數倍數變化=1.32（1，1.55）]，在大多數其他患者中未觀察到[1.01（0.928，1.22）；Wilcoxon秩和檢驗p=0.0034]。在這些個體中還觀察到了CD4+CD57+粒酶B+穿孔素+T細胞和CD57+NK細胞亞群的瞬時擴增。

目前研究人員正在繼續研究以確定這些免疫細胞與細胞因子反應之間的關系。

綜上發現，研究認為Selgantolimod用藥后實現HBeAg陰轉的慢乙肝患者鑒定出了與TLR8激活相關的潛在全身生物標志物。這些生物標志物提示，在TLR8介導的針對HBV的免疫應答中，NK和溶細胞CD4+T細胞具有重要作用。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！