EASL2020：在研乙肝新藥ALG

衣殼組裝調節劑(CAMs)是一種經臨床驗證的可抑制乙型肝炎病毒核糖核酸(HBVRNA)包裹的藥物，可實現乙肝病毒感染者體內循環中HBVdna和HBVRNA的減少。研究人員此前報道了一種新的II類(誘導正常空衣殼形成)衣殼組裝調節劑(CAMs)——ALG-001075，該化合物在小鼠腺相關病毒-乙型肝炎模型中具有良好的抗病毒效力和體內療效。

在本屆歐洲肝病學會年會（EASL2020）上，研究人員公布了ALG-000184，一種ALG-001075的前藥，它顯示出比ALG-001075具有更優越的藥代動力學特性。

在HepG2.117細胞中，用定量PCR檢測有無40%人血清對HBVDNA的抗病毒活性。對感染HBV的原代人肝細胞(PHH)的活性也進行了評估。對ALG-001075和ALG-000184的溶解性、穩定性和滲透性進行了體外評價。在口服ALG-001075或ALG-000184后，跨物種評估了ALG-001075的藥代動力學特性。

研究結果顯示，ALG-001075對HepG2.117細胞HBVDNA合成有明顯的抑制作用，其EC50/EC90值為0.63/3.17nM(n=12)，在40%人血清存在的情況下，觀察到4.2倍的位移。當在感染時將ALG-001075加入PHH時，細胞外HBsAg和HBVRNA被觀察到出現減少，這表明該藥物可從開始階段便抑制cccDNA的形成。

ALG-001075的水溶性較低，而ALG-000184在磷酸鹽緩沖鹽水中表現出良好的水溶性(>120mg/mL)，在模擬胃液或腸液中(T1/2>12h)穩定。與ALG-001075相比，該前藥在Caco-2細胞中的滲透性增加了一倍多，外排比顯著降低。

在小鼠、大鼠、猴和狗體內以水溶液的形式加入ALG-000184后，吸收迅速，轉化為ALG-001075的效果較好。ALG-001075大鼠血漿暴露劑量隨ALG-000184劑量的增加呈線性增加，最高劑量為300mg/kg。

綜上數據，研究認為ALG-001075是迄今為止報道的最有效的II類細胞黏附分子——衣殼組裝調節劑(CAMs)，有效地阻斷了乙型肝炎病毒基因組的包裹和cccDNA的從頭開始形成。ALG-000184表現出極好的溶解性和口服吸收，在體內有效地轉化為ALG-001075，跨物種的藥代動力學特性預測可在人類中每天給藥一次即可。ALG-000184目前正在作為一種潛在的同類最佳衣殼組裝調節劑(CAMs)進行臨床開發中。

根據最AligosTherapeutics披露的新消息，公司已經向藥品監管當局提交了ALG-000184用于首次人體臨床試驗的申請，預計不日將會開展人體臨床試驗，詳情內容請看下篇文章“AligosTherapeutics提交衣殼組裝調節劑(CAMs)類在研乙肝新藥ALG-000184臨床試驗申請”介紹。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！