為何有支持免疫耐受期慢乙肝患者進行抗病毒治療的聲音？

編者按：以往有研究認為基于拉米夫定（LAM）、普通干擾素α（IFNα）和恩曲他濱等藥物治療免疫耐受期（IT）慢乙肝患者，免疫應答情況不佳，不推薦對IT患者進行抗病毒治療。然而逐漸有新的研究發(fā)現IT患者肝臟病理情況不佳。

隨著醫(yī)學理念的不斷進步，治療方案的不斷優(yōu)化，基于現有核苷和干擾素α類藥物進行抗病毒治療的IT患者應答良好且遠期結局可獲得顯著改善，慢慢出現了支持IT患者進行抗病毒治療的聲音。對此問題的爭議也成為了慢乙肝治療的熱點和難點。肝霖君今天將為大家分享支持IT患者進行抗病毒治療的最全證據。

現階段，各指南對于IT的定義存在差異（如圖），且均推薦對年紀較輕的IT患者進行監(jiān)測，只有在組織學上有明顯的炎癥或纖維化時才進行抗病毒治療。2017年EASL指南對IT患者的適應癥更寬泛，建議30歲以上或有肝癌/肝硬化家族史的IT患者接受治療，而2018年AASLD指南建議40歲以上的患者，尤其是組織學證據表明有明顯肝臟組織學進展的患者考慮開展治療。所有指南均建議對不符合治療指征的患者進行監(jiān)測，以便患者在達到治療指征時及時開始抗病毒治療。

1.免疫耐受期患者仍存在顯著肝臟病理學變化

延安大學附屬醫(yī)院有證據[5]表明，IT患者仍存在顯著肝臟病理學變化，研究納入161例IT患者，其中肝臟炎癥≥ G2者高達53.2%，纖維化≥ S2者占20.9%。

一項最新的薈萃分析納入1988年-2018年文獻庫中乙肝自然史中肝纖維化進展的相關研究[6]，分析發(fā)現其中987例IT患者中只有33.8%無肝纖維化進展，其余均有輕微或顯著肝臟病理學變化。

以往肝霖君曾推出系統綜述：

發(fā)現臨床上部分慢性HBV感染者，盡管ALT正常，但在行肝穿刺活檢時，肝組織均有顯著肝臟炎癥、纖維化，甚至達到早期肝硬化。基于全球范圍內，慢乙肝抗病毒治療覆蓋率極低，其中限制性的治療建議也進一步降低了治療率。若單純根據ALT升高水平和HBV DNA水平來判斷是否進行抗病毒治療，可能導致許多ALT正常患者錯失治療時機。

因此，從預防組織學進展的角度來講，IT患者應積極進行抗病毒治療。

2.未治療的免疫耐受期患者有肝癌和死亡高風險

Gut上發(fā)表的一項韓國研究[7]比較未治療的IT患者和治療的免疫活動期（IA）患者的累積肝癌發(fā)生率和死亡/移植發(fā)生率，發(fā)現未治療的IT患者顯著更高。多因素分析顯示：未治療的IT患者比接受治療的IA患者有更高的肝癌發(fā)生風險(10年：12.7% vs. 6.1%；P = 0.001）。未治療的IT患者比接受治療的IA患者有更高的死亡率或肝移植率（10年：9.7% vs. 3.4%；P＜ 0.001）

中國臺灣對圍產期感染HBV的患者進行的一項大規(guī)模研究[8]顯示，在30歲時，肝癌的發(fā)生就已經急劇上升。圍產期感染HBV的特點是延長了IT持續(xù)時間。事實上，慢乙肝患者發(fā)生肝癌的時間可能早于30歲，表明肝癌的癌變過程可能始于IT。

Gastroenterology上一項新加坡的研究證實了這一點[9]，發(fā)現IT患者體內出現高水平的HBV DNA整合和克隆性肝細胞擴增，這表明即使在早期慢性HBV感染患者中，肝癌的發(fā)生也可能正在進行。

3.免疫耐受期兒童患者抗病毒治療后應答情況良好

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心的朱世殊教授等發(fā)表在Journal of Hepatology上的一項研究[10]納入69例中國2-16歲兒童IT患者，隨機2:1分為基于干擾素α治療組（干擾素α單藥或干擾素α序貫聯合核苷治療）和未治療組。基于干擾素α治療組HBV DNA轉陰率、HBeAg血清學轉換率和HBsAg清除率均顯著高于未治療組（73.91％ vs. 0%; 32.6% vs. 4.35%; 21.74% vs. 0%）。所有患者無嚴重不良反應發(fā)生。

一項來自英國的研究[11]顯示，核苷序貫/聯合干擾素α治療23例兒童IT患者，78%的患者獲得HBV DNA清除，22%的患者獲得了HBeAg血清學轉換，17%的患者同時獲得了病毒學抑制和HBsAg血清學轉換。

印度研究團隊的一項研究[12]再次驗證了這個結果，納入28例兒童IT患者進行抗病毒治療（核苷序貫/聯合干擾素α）和34例兒童患者不治療，兩組進行肝穿的患者中F0期肝纖維化占比無顯著性差異（68% vs. 64%, P = 0.73）。治療組HBeAg血清學轉換率顯著高于未治療組（39.3% vs. 5.9%, P = 0.006），HBsAg清除率也高于未治療組（21.4% vs. 5.9%），治療組所有患者均獲得了病毒學抑制。

因此，對于兒童IT患者開始抗病毒治療的研究證據相當充分，且多是基于干擾素α的研究。以往我們也有很多兒童慢乙肝患者采用基于聚乙二醇干擾素α治療的獲得更高的臨床治愈率的相關報道

盡早治療，盡早獲得臨床治愈，獲得遠期結局的改善。

4.免疫耐受期患者抗病毒治療具成本效益

一項比較從免疫耐受期開始抗病毒治療與延遲到免疫活性期進行治療的成本效益的研究[13]顯示，從醫(yī)療保健系統的醫(yī)療成本上來看，IT患者開始抗病毒治療處于高成本效益的邊界；但從社會角度來看，加上生產力損失的成本，從IT期開始抗病毒治療是一種占優(yōu)勢地位的策略。

肝霖君有話說

IT患者是否應該進行抗病毒治療一直存在爭議，而各國指南對于IT患者的定義也不盡相同，主要體現在HBV DNA不同水平的定義。AASLD2018和2019年中國指南對于IT患者HBV DNA的定義均較高，分別為大于106 IU/mL和 2 x 107 IU/mL，而APASL2015的定義卻較低（> 2 x 104 IU/mL），EASL2017對HBV DNA水平沒有明確界定，且大部分指南對于HBsAg滴度無明顯界定，這就導致臨床上對IT患者的界定不清，部分關于抗病毒治療IT患者應答不佳的研究可能也是基于不同IT定義導致治療方案的選擇不恰當所致，所以基于此開展的關于IT患者的研究也得出一些矛盾的結論。

但是現有很多證據發(fā)現IT患者存在顯著肝臟病理學變化，且有肝癌或死亡高風險，這部分人群在現有優(yōu)化的抗病毒治療方案治療下，也可獲得較高的免疫應答率。現有許多兒童IT患者基于干擾素α治療獲得較高應答率的證據，這是很受鼓舞的，與其守株待兔，承擔免疫耐受期可能進展為免疫活動期等狀態(tài)的風險，不如盡早治療，盡早治愈，降低遠期肝癌風險。當然對于IT患者的治療證據也需要更多的研究來證實，特別是對于成人患者。在慢乙肝臨床治愈已能較好實現的今天，對特殊患者的關注應該更多。

參考文獻：

[1] Chinese Society of Infectious Diseases CMA, Chinese Society of Hepatology CMA. Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B (version 2019)[J]. J Clin Hepatol, 2019, 35(12): 35(12).

[2] Sarin SK, Kumar M, Lau GK, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update[J]. Hepatol Int, 2016, 10(1): 1-98.

[3] European Association for the Study of the Liver. Electronic address eee, European Association for the Study of the L. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2017, 67(2): 370-398.

[4] Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.

[5] 高紅艷, 劉娜, 李春霞, et al. 慢性乙型肝炎病毒感染者免疫耐受期的臨床特征與肝組織病理學分析[J]. 肝臟, 2018, 23(02): 136-139.

[6] Wang Y, Lin MH, Li HQ. Histologic fibrosis across the natural course of chronic hepatitis B virus infection: a systematic review and meta-analysis[J]. Liver Int, 2020, 2020 APAPS Abstract (1359).

[7] Kim GA, Lim YS, Han S, et al. High risk of hepatocellular carcinoma and death in patients with immune-tolerant-phase chronic hepatitis B[J]. Gut, 2018, 67(5): 945-952.

[8] Beasley RP, Hwang LY, Lin CC, et al. Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus. A prospective study of 22 707 men in Taiwan[J]. Lancet, 1981, 2(8256): 1129-1133.

[9] Mason WS, Gill US, Litwin S, et al. HBV DNA Integration and Clonal Hepatocyte Expansion in Chronic Hepatitis B Patients Considered Immune Tolerant[J]. Gastroenterology, 2016, 151(5): 986-998 e984.

[10] Zhu S, Zhang H, Dong Y, et al. Antiviral therapy in hepatitis B virus-infected children with immune-tolerant characteristics: A pilot open-label randomized study[J]. J Hepatol, 2018, 68(6): 1123-1128.

[11] D'Antiga L, Aw M, Atkins M, et al. Combined lamivudine/ interferon-alpha treatment in "immunotolerant" children perinatally infected with hepatitis B: a pilot study[J]. J Pediatr, 2006, 148(2): 228-233.

[12] Poddar U, Yachha SK, Agarwal J, et al. Cure for immune-tolerant hepatitis B in children: is it an achievable target with sequential combo therapy with lamivudine and interferon?[J]. J Viral Hepat, 2013, 20(5): 311-316.

[13] Kim HL, Kim GA, Park JA. Anti-viral treatment in patients with immune tolerant-phase chronic hepatitis B may be cost-effective[J]. Journal of Hepatology, 2019, EASL 2019 ( Abstract FRI182 ).