血清HBV RNA預(yù)測(cè)慢乙肝療效，恩替卡韋和長(zhǎng)效干擾素不太一樣！

編者按：HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換作為僅次于HBsAg清除的滿意的治療終點(diǎn)，標(biāo)志著實(shí)現(xiàn)部分免疫控制和長(zhǎng)期病毒學(xué)抑制。HBV RNA是HBV復(fù)制的中間體，可作為HBV感染的標(biāo)志。最近的研究表明，血清中檢測(cè)到的HBV RNA主要是包裹的前基因組RNA，具有許多潛在的臨床意義，比如預(yù)測(cè)治療應(yīng)答和指導(dǎo)停藥。準(zhǔn)種（QS）分析也表明，血清HBV RNA與肝內(nèi)HBV RNA具有遺傳同質(zhì)性。然而，在核苷類藥物（NA）和聚乙二醇干擾素α（PEG IFNα）抗病毒治療下，HBV RNA下降的動(dòng)力學(xué)和HBV RNA QS的進(jìn)化模式尚不清楚。

近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的張欣欣教授團(tuán)隊(duì)和龔啟明教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合發(fā)表最新研究成果：恩替卡韋（ETV）和PEG IFNα治療下的HBV RNA下降的動(dòng)力學(xué)和HBV RNA QS的進(jìn)化模式不同，血清HBV RNA可作為抗病毒治療慢乙肝患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的一種有前途的生物標(biāo)志物。

研究方法

這是一項(xiàng)回顧性研究，入組2008-2018年上海瑞金醫(yī)院接受ETV單藥治療≥1年的慢乙肝患者122例，接受PEG IFNα治療≥1年的患者56例，HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者依據(jù)治療48周后是否發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換分為兩個(gè)亞組。收集基線、4周、12周、24周和48周的血清樣本。

患者基線

入組178例患者，男性127例，中位年齡37.8歲。ETV治療組HBeAg陽(yáng)性患者72例（59%），PEG IFNα治療組HBeAg陽(yáng)性患者44例（79%）。兩組基線HBV基因型和中位ALT、HBsAg、HBeAg、HBV DNA、HBV RNA水平無(wú)顯著差異。

ETV和PEG IFNα治療下患者 血清HBV RNA水平下降的動(dòng)力學(xué)不同

兩個(gè)治療組中治療48周HBV DNA水平低于檢測(cè)值下線（LLD）的患者，血清HBV RNA仍能被檢測(cè)到。在PEG IFNα治療組中，48周有65.5%的患者HBV DNA檢測(cè)不到，HBV RNA水平低于LLD的患者比例為31.0%，而在ETV治療組中，48周有90.0%的患者HBV DNA檢測(cè)不到，而只有18.0%的患者HBV RNA水平低于LLD。

兩個(gè)治療組中治療48周HBV DNA水平低于檢測(cè)值下線（LLD）的患者，血清HBV RNA仍能被檢測(cè)到。在PEG IFNα治療組中，48周有65.5%的患者HBV DNA檢測(cè)不到，HBV RNA水平低于LLD的患者比例為31.0%，而在ETV治療組中，48周有90.0%的患者HBV DNA檢測(cè)不到，而只有18.0%的患者HBV RNA水平低于LLD。

在治療過(guò)程中的任何時(shí)候，ETV對(duì)HBV DNA水平的抑制作用都比PEG IFNα強(qiáng)，然而對(duì)于HBV RNA的抑制作用卻不如PEG IFNα。在ETV治療期間，HBV RNA下降幅度不如HBV DNA,在PEG IFNα治療的患者中，HBV RNA與HBV DNA下降幅度較為一致。與ETV單藥治療相比，治療4周、24周和48周時(shí)，PEG IFNα誘導(dǎo)HBV RNA水平更大幅度地下降。

HBV RNA水平與 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的關(guān)系

基線HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者血清HBV RNA水平顯著高于HBeAg陰性患者(P＜0.01)，在治療過(guò)程中，血清HBV RNA水平不斷下降，但HBeAg陽(yáng)性患者血清HBV RNA水平仍高于HBeAg陰性患者(P＜ 0.05)。在ETV治療組中， 15.3%（11/72）獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，PEG IFNα治療組36.3%(16/44)獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

經(jīng)ETV治療獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者基線HBV RNA水平明顯低于未獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者。在治療期間，獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換亞組的HBV RNA水平下降幅度高于未獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換亞組。

PEG IFNα治療組無(wú)論是否獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者HBV RNA水平均有較大幅度的下降。

HBeAg陰性患者在治療過(guò)程中，HBV RNA水平也有明顯下降。

血清HBV RNA水平可預(yù)測(cè)患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

多因素分析結(jié)果顯示，基線HBV RNA水平是HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

進(jìn)一步ROC分析結(jié)果顯示，在預(yù)測(cè)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換中，ETV和PEG IFNα治療組HBV RNA水平的AUROC最高，分別為0.82和0.71。ETV治療組4周時(shí)的血清HBV RNA水平預(yù)測(cè)效果最佳，AUROC為0.88。PEG IFNα治療組24周時(shí)的血清HBV RNA水平預(yù)測(cè)效果最佳，AUROC為0.74。ETV治療組血清HBV RNA水平的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于PEG IFNα治療組。

肝霖君有話說(shuō)

本研究中發(fā)現(xiàn)HBV DNA水平低于檢測(cè)值下限的患者，血清HBV RNA仍能被檢測(cè)到，此現(xiàn)象在ETV治療組尤為明顯。與PEG IFNα治療相比，ETV治療誘導(dǎo)的HBV RNA水平下降較少，與其對(duì)HBV DNA強(qiáng)的抑制作用相比，對(duì)HBV RNA的抑制作用比較有限。接受PEG IFNα治療的患者不論是否獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBV RNA水平均有比較顯著的下降，因?yàn)镻EG IFNα能激活免疫系統(tǒng)，具有長(zhǎng)期的抗病毒作用，導(dǎo)致病毒RNA的降解和HBV cccDNA的耗竭，在一定程度上還能降低無(wú)應(yīng)答患者的HBV RNA水平。

HBV RNA作為抗病毒治療療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究已有一些，但是還未在臨床上廣泛的應(yīng)用，如今使用最為廣泛的預(yù)測(cè)標(biāo)志物仍然是HBsAg定量，因此新的標(biāo)志物的探索還需要更多的研究和臨床應(yīng)用來(lái)論證。

參考文獻(xiàn)：

Yu XQ, Wang MJ, Yu DM, et al. Comparison of serum hepatitis B virus RNA levels and quasispecies evolution patterns between entecavir and pegylated-interferon mono-treatment in chronic hepatitis B patients[J]. J Clin Microbiol, 2020.