2020年全球乙肝新藥進(jìn)展（更新至2020年6月24日）

編者按：美國(guó)新冠確診病例已經(jīng)累計(jì)230多萬，HepatitisBFoundation資金斷供，網(wǎng)頁新藥更新表單也一直停留在2月。為了幫助更多專家學(xué)者及患者更及時(shí)的了解全球乙肝新藥進(jìn)展，肝霖君根據(jù)各大藥企官網(wǎng)更新的產(chǎn)品管線信息及相關(guān)網(wǎng)絡(luò)資料，綜合整理了全球最新乙肝新藥一手資訊供大家參考。

雖然新冠疫情影響全球，但乙肝新藥的研究仍在繼續(xù)，這幾個(gè)月的時(shí)間里，全球新藥更新有令人驚喜之處，備受期待的Bulevirtide治療丁肝的臨床研究進(jìn)入III期，治療乙肝的還處在IIb期。有5種新藥從臨床I期進(jìn)入臨床II期研究，還有部分新藥從臨床前研究進(jìn)入臨床I期。另外有越來越多的新藥正在開展聯(lián)合治療，如JNJ3989、REP2139/2165、EYP001等都在開展與NA和/或PEGIFNα的聯(lián)合治療，并已經(jīng)取得一定的進(jìn)展，相信不久的將來會(huì)有乙肝全面臨床治愈的策略出現(xiàn)。

部分新藥詳細(xì)進(jìn)展

ZM-H1505R

ZM-H1505R是上海摯盟生物科技有限公司的一種新型的在研乙型肝炎病毒（HBV）衣殼形成抑制劑，具有全新的作用機(jī)制，旨在提高慢乙肝患者的臨床治愈率。

與已報(bào)道的I型和II型HBV核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（CpAMs）不同，ZM-H1505R是一種新型的吡唑類分子，在HBV核心蛋白中具有新的結(jié)合位點(diǎn)。臨床前研究表明，該分子通過阻止前基因組RNA(pgRNA)包裝到病毒衣殼中并阻止HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)的形成來抑制HBV復(fù)制。

今年3月，該公司宣布該藥在美國(guó)進(jìn)入首次人體試驗(yàn)。據(jù)悉，該試驗(yàn)已完成第一個(gè)劑量組給藥，經(jīng)安全評(píng)估委員會(huì)評(píng)估，安全性良好，順利進(jìn)入第二個(gè)劑量組。

ALG-ASO

Aligos公司現(xiàn)有乙肝在研新藥方向有三類——反義寡核苷酸（ASO）、衣殼裝配調(diào)節(jié)劑（CAM）和抑制S抗原轉(zhuǎn)運(yùn)的寡核苷酸聚合物（STOP），三種新藥的作用機(jī)制都不同，但都可恢復(fù)乙肝患者的免疫系統(tǒng)，或是激活慢乙肝患者的免疫功能。

ALG-ASO屬于反義寡核苷酸（ASO），而ALG-020572和ALG-020576均為ALG-ASO的一類藥物。

GS-4224

口服PD-L1抑制劑GS-4224原本為基于腫瘤免疫治療的小分子藥物和抗體藥物，處于腫瘤治療臨床II期研究，現(xiàn)吉利德公司將此藥物拓寬治療慢乙肝，現(xiàn)處于臨床I期研究，旨在治愈乙肝。

AB-836

與ArbutusBiopharma公司以前的衣殼抑制劑候選產(chǎn)品相比，AB-836是一種口服HBV衣殼抑制劑，具有增強(qiáng)的藥物效力和增強(qiáng)的耐藥性的潛力。HBV核心蛋白組裝成衣殼結(jié)構(gòu)是病毒復(fù)制所必需的，當(dāng)前的HBV護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)療法主要是通過抑制病毒聚合酶起作用，從而減少病毒復(fù)制，但不能完全減少病毒。衣殼抑制劑通過阻止功能性病毒衣殼的組裝來抑制復(fù)制。它們還可抑制病毒生命周期的脫膜步驟，從而減少新的共價(jià)閉合的環(huán)狀DNA（cccDNA）的形成。

HepTecll

HepTcell是一種免疫治療產(chǎn)品候選物，由HBV蛋白組的9種合成肽和專有的T細(xì)胞表位鑒定方法組成。它旨在驅(qū)動(dòng)具有多種遺傳背景的患者針對(duì)所有HBV基因型的CD4+和CD8+T細(xì)胞應(yīng)答。通常機(jī)體可通過T細(xì)胞依賴性機(jī)制消除HBV病毒，但是由于針對(duì)該病毒的T細(xì)胞易出現(xiàn)耗竭，因此刺激慢性HBV感染患者的這些反應(yīng)一直是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。HepTcell已顯示出打破乙肝的免疫耐受特性并激活T細(xì)胞抵抗感染的潛力。

在英國(guó)和韓國(guó)根據(jù)臨床試驗(yàn)協(xié)議進(jìn)行的臨床I期臨床研究，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)其用于慢乙肝治療的免疫療法藥物HepTcell的研究性新藥（IND）申請(qǐng)以進(jìn)行臨床II期試驗(yàn)。公司還在加拿大，西班牙，德國(guó)和英國(guó)提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

ARO-HBV（JNJ-3839）

ARO-HBV臨床I/IIa期擬評(píng)估其單遞增劑量在正常成人志愿者中的安全性，耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)作用，以及評(píng)估多個(gè)遞增劑量在慢乙肝患者的安全性，耐受性和藥效學(xué)作用。

近日，強(qiáng)生旗下Janssen公司啟動(dòng)了一項(xiàng)在研乙肝新藥JNJ-3989（AROHBV）+在研乙肝新藥JNJ-6379+核苷（酸)類似物（NA）+/-PEGIFNα的臨床II期試驗(yàn)。

Bulevirtide（MyrcludexB）

肝細(xì)胞表面存在肝臟膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（NTCP，牛磺膽酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽）可與HBV包膜蛋白的關(guān)鍵受體結(jié)合域發(fā)生特異性相互作用，該受體為HBV感染宿主細(xì)胞所需的受體。因此，阻斷NTCP，就有希望治愈乙肝。Bulevirtide（MyrcludexB）正是一類靶向NTCP的一類藥物。官網(wǎng)顯示，該藥在治療乙肝、丁肝共感染和丁肝治療進(jìn)入臨床III期研究，但乙肝的研究仍在臨床II期。

QL-007

QL-007屬于衣殼抑制劑（CapsidInhibitors），是齊魯藥業(yè)的乙肝原研藥。公開信息查到，QL-007已經(jīng)完成I期臨床評(píng)估，獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展II期臨床試驗(yàn)。

APG-1387

該藥為亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的1類IAP抑制劑，臨床II期已完成首個(gè)臨床給藥。其在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)APG-1387可激活小鼠體內(nèi)病毒特異性T細(xì)胞識(shí)別功能，從而有望清除乙肝患者體內(nèi)的病毒標(biāo)志物。前期已經(jīng)表現(xiàn)出良好的安全性和有效性，近期已開展第二階段研究，通過聯(lián)合ETV進(jìn)一步評(píng)估其對(duì)受試者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及最佳臨床使用劑量。

TG1050（T101）

去年十月份治療性疫苗TG1050（T101）已完成臨床I期的臨床評(píng)估，目前已進(jìn)入臨床II期研究。T101屬于TG1050的中國(guó)對(duì)應(yīng)物，參與受試對(duì)象為中國(guó)人群，而其他如歐洲和加拿大人群使用TG1050，旨在刺激乙肝患者的特異性應(yīng)答，主動(dòng)打破自然感染病毒后的免疫耐受狀態(tài)。

注：部分信息參考肝臟時(shí)間、小番健康等整理。