柳葉刀：替諾福韋酯經過240周試驗，51%肝纖維化逆轉，不良反應僅占總數(shù)16%

2012年在線發(fā)表于權威醫(yī)學《柳葉刀》雜志，一項5年周期的藥物試驗進一步支持2019年新版《中國慢性乙肝防治指南》推薦長效持久抑制乙肝病毒有望逆轉慢性肝炎進展為纖維化、肝硬化甚至肝癌。

這項為期5年在慢性乙肝患者（CHB）使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）主要目的是說明TDF在CHB的安全性和有效性。小番健康提醒，這項試驗雖然是在2012年12月份發(fā)表于權威醫(yī)學《柳葉刀》，試驗數(shù)據(jù)和結論卻并不過時，并深入說明TDF繼續(xù)作為慢性乙肝治療一線藥物的肝病進展有望逆轉的可及性。首先，我們先談談《中國慢性乙肝防治指南》對CHB的防治提醒。

指南對不同階段的乙肝感染者，通常也有具體指標劃分和隨訪要求。簡而言之，并不是全部感染者都需要接受抗病毒治療，當中主要看血清HBV-DNA、肝功能、肝組織學、乙肝兩對半等。在最新的中華肝臟病雜志當中，專家共識是HBV-DNA低于20IU/mL，一些曾經劃分在乙肝病毒攜帶者而HBV-DNA高載量，也被定義為具有較高風險發(fā)展成為慢性乙肝患者的一種情況。

抗病毒藥物使用要對癥，主要是針對慢性乙肝患者，所以，基于2012年12月的富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）更具有代表性，所以簡單分析其中使用TDF之后對逆轉肝病進展的幫助。這項試驗共納入641名CHB，489名完成了240周TDF試驗，占總納入比例的76%，51%比例實現(xiàn)治療240周完成肝纖維化逆轉，87%實現(xiàn)病理學的改善，54%比例完成240周治療肝活檢，這項試驗對長期口服核苷類藥物對肝病理實質性逆轉給出了具體參與與結論。

同時伴有肝硬化的96例中，94%的受試者實現(xiàn)肝硬化消失，肝硬度評分下降≥1個單位。但是，在252名無肝硬化患者當中，發(fā)生3名在口服TDF5年后進展成為肝硬化。此外，5年期口服TDF發(fā)生病毒學突破非常少見，發(fā)生病毒學突破原因均不是由于對TDF產生耐藥而引起。長期口服TDF的安全性同樣得到這項試驗所證明，有91名發(fā)生不良反應，占總數(shù)的16%，與使用TDF直接相關而發(fā)生不良反應的僅有9名。

在多數(shù)藥物的隨機、雙盲對比研究中，16%的不良事件發(fā)生比例也算相當?shù)停痉祥L達5年口服TDF對慢性乙肝患者的安全性。試驗目的主要評估長期使用TDF對慢性乙肝患者的纖維化以及肝硬化影響，因為人們對強效抑制乙肝病毒復制與逆轉肝病也存在分歧，即便是醫(yī)學界同樣對此發(fā)出疑問，所以，在權威醫(yī)學雜志《柳葉刀》上，這項2012年12月份的試驗具有代表性，能夠解釋上述疑問。

總的來講，長效抑制體內乙肝病毒復制對纖維化逆轉評估評分是下降的，對肝組織病理學改善是有用的，在至少5年的口服TDF試驗中，安全性基本符合該藥繼續(xù)作為乙肝一線抗病毒藥物。值得一提的是，試驗在治療240周后再次進行了肝活檢，進而評估肝臟病理學，即炎癥積分是否下降，是否在長期使用TDF后仍然進展到纖維化或纖維化發(fā)生惡化，以及是否實現(xiàn)逆轉肝纖維化等，主要通過纖維化評分有無下降。

小番健康結語：以上部分試驗數(shù)據(jù)和結論來自2012年12月《柳葉刀》上的關于研究長期至少讓慢性乙肝患者長期口服TDF后對纖維化、肝硬化的影響。共納入585名受試者，全部完成基線以及240周肝活檢的約占總比例的54%，當中約有87%實現(xiàn)病理學改善，51%的肝纖維化逆轉。對已有肝硬化患者當中，約有74%實現(xiàn)肝硬化消失，即肝硬度評分下降≥1個單位。