乙肝交叉耐藥性，如何避免病毒跨越屏障？

雖然核苷酸類似物（NAs）的進展十分快速，包含拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等均是已被證明具有強效針對乙肝病毒復制的抑制藥物。但是，許多人對于這些NAs之間的交叉耐藥性問題，存在許多誤區(qū)，針對這些問題，小番健康簡要介紹兩種。

NUC方案仍然是全球首選乙肝治療方案，NAs能夠持續(xù)直接抑制體內(nèi)乙肝病毒復制，改善CHB的肝功能，延緩并阻止慢性肝炎繼續(xù)進展。具備一些條件下，NAs還可以逆轉(zhuǎn)肝硬化，但是，并沒有清除乙肝復制模板cccDNA作用。所以，抗病毒治療藥物主要是通過長期口服來實現(xiàn)提高CHB的生存率，也是目前全球主要手段。

抗病毒藥物主要是兩種，核苷酸類似物（NAs）和干擾素（IFN），核苷類似物又可以分為兩大類，其中阿德福韋酯和替諾福韋酯是一類，拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定是一類，認識區(qū)分這兩大類細分的NAs，就可以知道同類藥物間存在近似的耐藥位點，即交叉耐藥性問題。

因為進入我國最早的核苷類藥物是拉米夫定，至今已有20年，也是用于CHB治療臨床經(jīng)驗最豐富的抗病毒藥物。拉米夫定的廣泛使用后，也發(fā)現(xiàn)其次年后的高耐藥發(fā)生率問題，難以回避。國內(nèi)外許多關(guān)于拉米夫定耐藥研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)使用拉米夫定四年，耐藥發(fā)生率約66%，所以，醫(yī)學界也在尋求拉米夫定耐藥發(fā)生后的挽救方案，一般是選擇其他核苷類藥物進行聯(lián)用。

恩替卡韋依然是2020年的一線乙肝抗病毒藥物，因為它的抗病毒作用很強，耐藥率很低，也被乙肝藥學界成為高耐藥屏障藥物。小番健康解釋一下，高耐藥屏障指的是體內(nèi)乙肝病毒很難跨過這道屏障，所以使用恩替卡韋的CHB少見耐藥性。談到這里，相信許多人會以為，拉米夫定耐藥后可以使用恩替卡韋，實際上并非如此。

因為恩替卡韋和拉米夫定屬于同一類核苷酸類似物，假如以往長期使用拉米夫定產(chǎn)生耐藥時，就是留給體內(nèi)病毒跨過這類核苷類藥物屏障的橋梁，所以，在拉米夫定耐藥時，如果選擇恩替卡韋后，假如再發(fā)生兩個位點的變異，體內(nèi)乙肝病毒隨即又會出現(xiàn)耐藥。簡單得講，原本如果初始治療選擇恩替卡韋治療，是符合新版指南規(guī)范的，即高耐藥屏障藥物。

但是，如果初始治療選擇的是拉米夫定治療，隨后產(chǎn)生耐藥再選擇恩替卡韋，那么恩替卡韋的抗病毒效果隨即會被削弱。如果按照這種藥物調(diào)整方案，耐藥發(fā)生率也會不斷上升，而并不像初始治療選擇恩替卡韋那樣具備較高耐藥屏障。國內(nèi)外許多研究表明，這種方案經(jīng)過治療后的第五年，耐藥發(fā)生率可達到51%。

所以，小番健康介紹了核苷酸類似物之間是有細分的，其中拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定是一類，假如曾經(jīng)使用拉米夫定，今后就不會再使用恩替卡韋進行治療。無論是否存在拉米夫定耐藥，更換為恩替卡韋后的耐藥發(fā)生率也是顯著高于初期時的。通過小番健康對于乙肝主流核苷酸類似物的耐藥選擇解釋，能夠理解為何肝病臨床醫(yī)生是這樣進行調(diào)整藥物方案。

小番健康結(jié)語：同一類核苷類藥物發(fā)生耐藥后，不宜再選擇同類NAs，這是《慢性乙肝防治指南》中詳實提到的規(guī)范。主要理由是，比如拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定具有相近的耐藥位點，假如使用相近耐藥位點藥物等于給體內(nèi)病毒搭建一個跨過藥物屏障的橋梁。通過理解這個問題，就會知道交叉耐藥性，今后理解核苷酸類似物之間的區(qū)別。