2020年全球乙肝新藥進展（更新至2020年5月14日）

2020年以來新冠疫情肆虐全球，美國確診病例已超140萬，美國的Hepatitis B Foundation網站新藥更新表單也停留在了2月11日(相關鏈接)。近期，Theranostics和Gastroenterology上均有乙肝相關新藥的研究進展發表。復旦大學附屬華山醫院張繼明教授課題組和上海復旦大學醫學分子病毒學重點實驗室謝幼華、劉晶教授課題組在Theranostics上聯合發表：表達IL-21的重組乙型肝炎病毒作為治療HBV持續感染的研究。Janssen 公司開發的衣殼抑制劑JNJ-56136379(JNJ-6379)目前已進入II期臨床研究，相關I期臨床研究結果在Gastroenterology發表。

復旦大學附屬華山醫院張繼明教授課題組和復旦大學醫學分子病毒學重點實驗室謝幼華、劉晶教授課題組2017年底在Nature Communication雜志發表《乙肝病毒慢性化小鼠模型揭示白介素21和33在乙肝病毒清除中的作用》(Hepatitis B viruspersistence in mice reveals IL-21 and IL-33 as regulators of viral clearance)，該研究組近期再度在Theranostics發表相關臨床前研究進展——表達IL-21的重組乙型肝炎病毒（rHBV）作為治療HBV持續感染的研究。

研究組之前構建了一種重組HBV載體稱為5c3c，本研究構建了含有小鼠或人IL-21基因的基于5c3c的rHBV復制子（5c3c-mIL-21和5c3c-hIL-21)，并在體外和體內檢測rHBV病毒的產生。在慢性HBV感染小鼠模型中測定了5c3c-mIL-21的抗HBV作用。此外，用HBV感染的HepG2/NTCP細胞和人肝嵌合小鼠對rHBV病毒的超感染進行了分析。

研究結果顯示：在體外和體內均具有包膜蛋白時，5c3c-mIL-21和5c3c-hIL-21可有效復制和產生包膜病毒。在HBV持續感染小鼠模型中，注射5c3c-mIL-21復制子表達的IL-21可誘導病毒完全清除。5c3c-mIL-21和5c3c-hIL-21病毒可感染HepG2/NTCP細胞并持續表達IL-21。最重要的是，表達IL-21的rHBV病毒可以對HBV感染的HepG2/NTCP細胞和人肝嵌合小鼠中的人肝細胞產生超感染，并持續表達IL-21以及產生rHBV。

這些數據表明，表達IL-21的以5c3c作為載體的rHBV有作為一種新的治療慢性HBV感染方法的潛力。

近日，Janssen 公司開發的衣殼抑制劑JNJ-56136379（JNJ-6379）的I期第二部分研究結果在Gastroenterology上發表，研究顯示衣殼抑制劑（JNJ-6379）在慢乙肝患者中具有抗病毒活性和良好的耐受性。

JNJ-6379 I期臨床試驗的第一部分研究顯示，其在健康受試者中表現出良好的耐受性和劑量依賴性藥代動力學特征。在I期臨床試驗的第二部分中，研究人員評估了多種劑量JNJ-6379在慢性HBV感染患者中的安全性、藥代動力學和抗病毒活性。

研究結果顯示：在初治慢乙肝患者中，所有劑量的JNJ-6379均耐受性良好，并且表現出劑量依賴性的藥代動力學特征，具有強效的抗病毒活性。這些研究發現支持在 IIa 期臨床研究中評估JNJ-6379單藥或與NA聯合用藥在慢乙肝患者中的療效，該研究正在進行中。

參考文獻：