在研乙肝新藥：VirBiotechnology的VIR

近日，VirBiotechnology公司公布了RNAi療法在研乙肝新藥VIR-2218正在慢乙肝患者中進行的Phase2期臨床試驗的額外臨時數據，以及在健康志愿者中的Phase1期臨床試驗結果。

正在進行的Phase2期試驗的中期結果表明，慢乙肝患者通過在24周內接受了兩劑VIR-2218（劑量從20mg至200mg）用藥后，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）呈現顯著的劑量依賴性和持久性降低。在HBeAg陰性和HBeAg陽性患者中觀察到相似的HBsAg降低。此外，VIR-2218的耐受性一般良好，據報道大多數治療的緊急不良事件（AE）嚴重程度較輕，并且未觀察到臨床上顯著的丙氨酸轉氨酶（ALT）升高。

“在該試驗中觀察到僅用2劑VIR-2218便使乙肝表面抗原出現快速而持續的劑量依賴性敲低令人印象深刻。”新西蘭奧克蘭大學肝病學家EdwardJ.Gane博士說。“值得注意的是，這種反應在HBeAg陰性和HBeAg陽性患者組中均可見，表明這種siRNA單藥便可以敲低患者的HBsAg，且無論其疾病的階段如何。降低與慢性HBV感染相關的高病毒抗原負擔的VIR-2218等新型藥物可能會成為未來功能性治愈方案的基石。”

通過靶向HBV基因組的保守區域，VIR-2218被設計為抑制所有HBV蛋白（包括HBsAg）的產生。抑制HBV蛋白，特別是HBsAg，被認為可能具有消除針對HBV的T細胞和B細胞活性的抑制作用。VIR-2218是臨床上首個包含AlnylamPharmaceutical，Inc.（NASDAQ：ALNY）增強穩定化學加（EnhancedStabilizationChemistry-Plus，ESC+）技術的siRNA，該技術可增強穩定性并最大程度地降低脫靶活性，這可能會增強治療效果指數。

慢乙肝患者HBsAg劑量依賴性降低

在正在進行的Phase2期試驗中，使用核苷（酸）逆轉錄酶抑制劑治療（n=24）抑制病毒的患者分別在第1天和第29天接受了兩劑VIR-2218皮下用藥，各組劑量為20mg、50mg、100mg和200mg。在第24周，觀察到的20mg、50mg、100mg和200mg組HBsAg的平均變化分別為-0.76log10，-0.93log10，-1.23log10和-1.43log10。值得注意的是，所有接受200mg劑量的患者的HBsAg降低≥1log10，而HBeAg陰性和HBeAg陽性患者的平均降低率相似。在試驗期間觀察到的AE的頻率沒有劑量相關的趨勢，最常見的AE是頭痛（n=6；25％）。沒有患者因不良事件而中止試驗。

ESC+設計提示可能會改善對肝臟的安全性

VIR-2218中包含的AlnylamESC+技術旨在減少脫靶效應，同時保持靶向效應，據推測可以改善肝臟安全性。在體外、體內和Phase1期臨床數據分析中，與非ESC+siRNA的母體化合物ALN-HBV相比，ESC+siRNAVIR-2218具有以下特征：

－通過減少對宿主信使RNA的脫靶作用提高體外特異性；

－在人源化肝嵌合小鼠模型中引起ALT升高的傾向降低；

－在Phase1期數據交叉研究比較中，健康志愿者中預期與臨床相關的劑量水平引起ALT升高的傾向降低。

在慢乙肝患者人群，尤其是那些患有晚期肝病的人群，所有有關siRNA潛在肝臟安全性的信息都是重要的考慮因素。

“我們很高興VIR-2218的1/2期臨床試驗數據繼續支持該分子具有成為功能性治愈慢性HBV感染治療方案基石的潛力。”VirBiotechnology首席醫學官PhilPang博士說。“我們的下一步將是證明當將VIR-2218與其他藥物聯合使用時，敲低HbsAg是否可以導致功能性治愈率提高，這是我們下一組試驗的目標。我們希望這些聯合試驗中的第一個試驗——將VIR-2218與短期的聚乙二醇干擾素相結合——將于今年下半年開始給患者用藥。”（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！