國內乙肝在研新藥：豪森藥業HS

相比國外許多正處于臨床一二期試驗的乙肝新藥，目前我們國內的豪森藥業研發的抗病毒1.1類創新藥HS-10234，已經開始進入隨機、雙盲、雙模擬陽性藥對照的III期臨床。

從公開信息查到，目前國內已經進入III期臨床的乙肝新藥有5種，HS-10234是其中之一，該新藥為新一代的單磷酰胺單酯類替諾福韋前藥，主要研發優勢是，該在研III期臨床新藥既能夠提高抗病毒治療效果，還可以減低藥物毒副作用，屬于新型的替諾福韋前藥。而這家豪森藥業為國內大型醫藥集團，下設豪森醫藥研究院。

2018年12月6日，該創新藥已經展開評價HS-10234用于治療慢性乙肝的安全性和有效性。多中心III期臨床主要評估該在研新藥對比富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）的安全性和治療效果。乙肝病毒長期與難治愈聯系到一起，因為病毒為DNA病毒，有核心和外殼兩部分構成，乙肝病毒基因組存在于核心顆粒位置，是由雙鏈不完全環形構成。

乙肝病毒復制原理既是治療難點，復制模板cccDNA高度穩定，可以長期存在人體肝細胞內，國內外肝病醫藥學認可的有效治療藥物，主要有恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯（TDF）以及長效干擾素。以上是乙肝目前的一線用藥，ETV和TDF都屬于核苷酸類似物（NAs），治療乙肝原理為在乙肝病毒復制過程中，通過與病毒競爭性的結合到DNA上，但是，NAs只能完成一次上述過程。NAs缺陷也十分明顯，需要長期口服用藥。

導致NAs長期服用，主要原因是，NAs無法進入肝細胞核內的復制模板cccDNA起作用，只能夠抑制胞質環境下的乙肝病毒復制。同時，長期口服NAs還容易發生耐藥，一旦停用NAs容易造成乙肝反跳，HBV-DNA再次反彈，副作用也會隨著服用時間延長和增加。

干擾素（IFN）是乙肝治療另一個方向，但是，IFN對乙肝病毒本身無法直接殺滅或抑制，所以IFN治療主要是間接抗病毒作用，并非針對乙肝病毒本身研發的藥物。當然，干擾素本身具有廣譜性，治療效果也相比NAs具有更高的表面抗原陰轉率，但是，并非所有乙肝患者（CHB）都適合使用IFN，大部分CHB對IFN應答率不佳。同時，IFN對人體副作用高于使用NAs。

我們回到開頭，小番健康介紹的已經進入II期臨床的HS-10234片，屬于核苷（酸）類似物，治療原理已經在上面講清楚。核苷酸類似物主要作用于干擾乙肝病毒DNA的合成，終止乙肝病毒DNA鏈延長而起到抗病毒作用。所以，不難發現，核苷酸類對比干擾素，核苷酸類似物才是真正針對乙肝病毒研發的抗病毒藥物。

HS-10234的研發亮點是，相比從前的NAs，該創新藥具有更低的對人體副作用毒性，同時該在研創新藥也能夠起到抗病毒作用的核苷類似物。公開信息顯示，HS-10234是替諾福韋前藥，國內參與該新藥III期臨床已有963人，主要評價該新藥在口服48周后，抑制乙肝病毒效果，即HBV-DNA下降幅度能否低于29IU/mL。

小番健康結語：HS-10234為1.1類創新藥，替諾福韋前藥，目前已經啟動隨機雙盲對照的III期臨床研究。值得一提的是，國內多數具備實力的藥企，多屬于研發三種方向，即阿德福韋前藥、替諾福韋前藥、克拉夫定前藥。豪森藥業自主研發的HS-10234片已經進入三期臨床，原理上，該創新藥無法徹底根除cccDNA，主要亮點是低毒副作用與增強治療效果。