乙肝在研新藥：Replicor公布REP 2139進度，經(jīng)進入到二期臨床試驗早期階段！

前天小番健康介紹了關于核酸聚合物（NAP）乙肝新藥進展，最近有一則對Replicor首席科學官的采訪，提供了更多在研不同靶點乙肝新藥的數(shù)據(jù)。

REP2139和REP2165都是Replicor公司基于NAP新靶點的在研乙肝新藥。這家公司的AndrewVaillant博士，就是該公司首席科學官進一步介紹了REP2139。該在研新藥為核酸聚合物，符合未來聯(lián)合用藥促使清除乙肝表面抗原水平，REP2139已經(jīng)進入到二期臨床試驗早期階段，試驗證明該藥可以持續(xù)的表面抗原低于檢測值，即持久保持該項為陰性。

值得一提的是，REP2139第一期臨床試驗已經(jīng)符合良好安全性和耐受性。原理上，REP2139是一種核酸聚合物，簡稱為NAP。當人體感染乙肝病毒后，感染者血液中可出現(xiàn)顯著的乙肝病毒抗原，即乙肝表面抗原，而該抗原意義非凡，因為表面抗原能夠阻斷自身免疫細胞對外來入侵的乙肝病毒免疫控制。

諸多關于乙肝病毒復制研究發(fā)現(xiàn)，乙肝表面抗原復制更具備獨立性，獨立于乙肝病毒本身而持續(xù)復制。該抗原獨立復制，也是目前一線治療藥物的盲區(qū)，或稱之為難點。核酸聚合物（NAP）主要藥學原理是，進入乙肝感染者的肝細胞中，阻止非感染性HBV亞病毒顆粒完成組裝裝配。

該項在研新藥研發(fā)原理不同于前期提到的RNA干擾類藥物。NAP作用目的是，減少乙肝患者肝細胞內(nèi)的乙肝表面抗原，也能夠減少該抗原獨立復制于血液中補充。簡單來講，核酸聚合物（NAP）REP2139，是清除體內(nèi)乙肝表面抗原，該抗原的持續(xù)減少，能夠提高機體免疫控制，促使其恢復正常。

在公開的對AndrewVaillant博士采訪中，小番健康注意到，他還提到了兩種核酸聚合物的不同點。因為它們主要是通過三聯(lián)療法或四聯(lián)療法，通過聯(lián)合核苷類藥物或干擾素，所以最先的401研究證明了NAP有利于實現(xiàn)功能性治愈。REP2165和REP2139非常近似，在更頻繁給藥后，可以促使乙肝表面抗原水平得到改善。

試驗通過富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）、干擾素（IFN）、REP2139聯(lián)合用藥，或由TDF、IFN聯(lián)用REP2165比較研究。從表面抗原顯著抑制方向，兩種聯(lián)合用藥方案均表現(xiàn)出一致性，因為替諾福韋酯已被證明具有很好的抑制HBV-DNA作用，三聯(lián)療法可提高功能性治愈率。401研究觀察48周三聯(lián)療法后，90%的實驗對象發(fā)生表面抗原水平下降。

值得一提的是，表面抗原水平并非輕微下降，而是下降幅度超過基線10倍，側(cè)面驗證了NAP聯(lián)用可實現(xiàn)表面抗原清除率。另外，該項研究中，隨著達到治療終點后停藥，包含停用TDF，繼續(xù)觀察48周乙肝患者的各項指標變化。近90%試驗者肝功能正常，39%實現(xiàn)功能性治愈，并乙肝表面抗原陰轉(zhuǎn)，即表面抗原發(fā)生血清學轉(zhuǎn)換，約有56%肝臟炎癥得到緩解。

三聯(lián)療法或是未來10年中，乙肝一線治療的優(yōu)先方案，NAP聯(lián)用TDF和IFN，可以有效實現(xiàn)乙肝患者免疫恢復，乙肝表面抗原水平下降，三聯(lián)療法指向功能性治愈。AndrewVaillant博士還提到，REP2139的三期臨床試驗和有限療程問題。該公司公布的將盡快在美國開展一項二期臨床試驗，繼續(xù)評估該三聯(lián)療法在縮短乙肝患者服藥時間，實現(xiàn)有限療程方案可行性。

小番健康結(jié)語：以上關于NAP試驗數(shù)據(jù)和結(jié)論看法，來自Replicor公司AndrewVaillant博士最近的公開采訪。乙肝的功能性治愈，其中之一難點是表面抗原陰轉(zhuǎn)，所以該抗原陰轉(zhuǎn)對功能性治愈具有非常長遠的意義。REP2139為新型乙肝藥物靶點，一種核酸聚合物（NAP），早期該在研新藥已顯示出能夠控制體內(nèi)乙肝病毒，實現(xiàn)清除表面抗原，或促使其降至低水平。

醫(yī)學上，對乙肝功能性治愈是有結(jié)論的，根據(jù)指南要求，當體內(nèi)乙肝表面抗原陰轉(zhuǎn)，HBV-DNA完全陰轉(zhuǎn)，直接說明已經(jīng)獲得完全控制。在REP2139早期臨床試驗實現(xiàn)功能性治愈后的5年，繼續(xù)觀察2年，有更多比例試驗者實現(xiàn)病毒學控制。雖然這只是早期研究結(jié)論，但是在該公司最新公布的結(jié)論看，今后乙肝患者最為理想的方法是聯(lián)合用藥。

既有利于持久穩(wěn)定的恢復CHB免疫控制，又能夠有效降低表面抗原水平，而符合這些要求就實現(xiàn)功能性治愈。當然，許多乙肝患者或肝病臨床醫(yī)生關心適應癥問題，即REP2139臨床試驗是否支持各種不同類型的乙肝患者。AndrewVaillant博士在公開訪談中，也談到REP2139對多基因型均有效，包括e抗原陰性以及e抗原陽性慢性乙肝患者。

小番健康認為，原理上REP2139核酸聚合物主要靶向的不是乙肝病毒，而是宿主蛋白，所以這是2139支持多基因型患者的主要原因。同時，AndrewVaillant博士還表示，REP2139或?qū)喜⒏腥局委熞灿行В匆腋魏喜CV，或乙肝合并HIV。以上都是Replicor公司最近發(fā)布的，感興趣的讀者可以關注一下該公司后續(xù)研發(fā)進展。