新乙肝指南再“cue”積極治療乙肝，降低肝癌風(fēng)險要不遺余力

前言：

我國2019版慢性乙型肝炎防治指南日前正式發(fā)布，抗病毒治療適應(yīng)證的進(jìn)一步放寬成為新版指南的重要變化之一[1]。積極治療慢乙肝的最終目的是要降低肝硬化、肝臟失代償以及肝癌的發(fā)生。然而在應(yīng)用核苷（酸）類似物治療時，肝癌的發(fā)生有時仍然難以避免，我們?nèi)绾文苓M(jìn)一步降低慢乙肝的肝癌風(fēng)險？《國際肝病》特邀中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會主任委員、北京大學(xué)第一醫(yī)院王貴強(qiáng)教授結(jié)合最新的臨床和基礎(chǔ)研究，啟迪思路。

《國際肝病》：如何看待新版指南中慢乙肝治療適應(yīng)證的變化？

王貴強(qiáng)教授：剛剛發(fā)布的2019年慢乙肝防治指南進(jìn)一步放寬了慢乙肝抗病毒治療的適應(yīng)證[1]，并且建議對一些特殊人群，包括肝癌、失代償肝硬化以及肝衰竭等進(jìn)行更積極的治療（HBsAg陽性就建議抗病毒治療）。擴(kuò)大治療適應(yīng)證的目的是希望通過這個策略，使更多的患者獲得抗病毒治療，最終降低肝硬化失代償和肝癌的發(fā)生。我們相信通過這個策略，可以進(jìn)一步降低肝癌和肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生率。

在我國目前導(dǎo)致居民死亡的前十位單病種死因中，肝癌排在第6位[2]。我國肝癌的主要原因為HBV感染，比例在80%以上[3]，因此針對乙肝的有效治療是進(jìn)一步降低肝癌的最主要的手段。

但從目前的數(shù)據(jù)來看，基于核苷（酸）類似物（NA）的治療，肝癌的發(fā)生有時仍然不可避免，仍然有部分患者在NA長期治療以后發(fā)生肝癌，尤其是有肝硬化背景的人群。因此進(jìn)一步降低肝癌風(fēng)險是我們當(dāng)前面臨的一個很大的挑戰(zhàn)。

《國際肝病》：如何進(jìn)一步減低NA治療時肝癌的發(fā)生率，當(dāng)前有哪些新的發(fā)現(xiàn)？

研究一：JAMA Oncology發(fā)表的韓國大樣本研究示[4]接受替諾福韋酯（TDF）治療的患者的肝癌發(fā)生率低于接受恩替卡韋（ETV）治療的患者王貴強(qiáng)教授：近年來大家十分關(guān)注NA與肝癌發(fā)生的問題。在韓國Lim教授發(fā)表在JAMA Oncology雜志上的這項研究之后，陸續(xù)又有一些新的數(shù)據(jù)支持這個觀點，包括今年美國肝病學(xué)會年會上也有新的數(shù)據(jù)支持。當(dāng)然也有不同的一些意見，所以大家仍然在探索，但目前看到的證據(jù)只有兩種情況，TDF治療組的肝癌發(fā)生風(fēng)險低于ETV治療組或與之相似。

研究二：Gut發(fā)表日本基礎(chǔ)研究[5]顯示，無環(huán)核苷酸類似物（阿德福韋、替諾福韋酯）在體內(nèi)外均可誘導(dǎo)IFN-λ3產(chǎn)生，體外誘導(dǎo)IFN刺激基因（ISG）、抑制HBsAg的產(chǎn)生。

王貴強(qiáng)教授：日本學(xué)者在Gut雜志上發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用核苷酸類似物（替諾福韋酯）治療的患者的血清IFN-λ3水平明顯高于核苷類似物（拉米夫定或恩替卡韋）治療的患者。這是一個很有意思的現(xiàn)象，提示我們思考，替諾福韋這類藥物是否有免疫調(diào)節(jié)作用。

研究三：Hepatology發(fā)表日本基礎(chǔ)研究[6]顯示，無環(huán)核苷酸類似物（阿德福韋、替諾福韋酯、丙酚替諾福韋）預(yù)處理PBMC，可抑制由LPS誘導(dǎo)的IL-10產(chǎn)生。

王貴強(qiáng)教授：日本Masashi Mizokami教授團(tuán)隊在Hepatology雜志上發(fā)表的這項研究進(jìn)一步探索了替諾福韋酯，包括TAF（丙酚替諾福韋），這類藥物在免疫調(diào)節(jié)中的作用。

我們知道，機(jī)體的免疫應(yīng)答分正向和負(fù)向，正向免疫應(yīng)答如IL-12、腫瘤壞死因子、干擾素等，負(fù)向免疫應(yīng)答如IL-10等，起抑制免疫應(yīng)答的作用。這項研究中，用阿德福韋、替諾福韋酯預(yù)處理來自健康志愿者或HBV感染者的外周血單個核細(xì)胞（PBMC），可抑制由LPS誘導(dǎo)的IL-10生成。通過抑制IL-10，反過來使IL-12p70、腫瘤壞死因子的產(chǎn)生增加。TAF與阿德福韋、替諾福韋酯同屬無環(huán)核苷酸類似物，研究者也對TAF作了相應(yīng)的研究，發(fā)現(xiàn)TAF也具有類似的作用，即抑制LPS誘導(dǎo)的IL-10產(chǎn)生，間接增加IL-12和腫瘤壞死因子的生成。

進(jìn)一步的研究顯示，無環(huán)核苷酸類似物的細(xì)胞代謝產(chǎn)物直接與AKT蛋白結(jié)合，抑制蛋白向漿膜的轉(zhuǎn)位，從而抑制AKT的磷酸化，使相應(yīng)的功能受到抑制。

這是一個非常有意思的現(xiàn)象，阿德福韋、替諾福韋（TFV）這類藥物治療后，可以看到抑制免疫的負(fù)面因素被壓制了，而同時正向的免疫介質(zhì)，IL-12、腫瘤壞死因子等的水平提高了，正好與臨床上所謂的抗腫瘤、抗病毒免疫相吻合。這個研究例數(shù)并不多，但是傳達(dá)出一個很好的信息。阿德福韋酯、替諾福韋酯和TAF這類藥物確實有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，而拉米夫定、恩替卡韋等沒有這樣的作用，試驗中沒有看到類似的現(xiàn)象。核苷酸類似物和核苷類似物這兩大類藥物抑制病毒復(fù)制的作用大同小異，但在免疫調(diào)節(jié)方面，目前看來有所差異，我覺得也是非常值得深入研究的。

《國際肝病》：臨床醫(yī)生可以從這些研究中得到什么啟示？

王貴強(qiáng)教授：臨床醫(yī)生應(yīng)該思考如何把基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)與臨床相結(jié)合。例如，臨床上治療慢乙肝的重要目的是進(jìn)一步降低腫瘤風(fēng)險、實現(xiàn)治愈等，那么核苷酸類似物在這方面是否更具優(yōu)勢？前述日本研究同時也發(fā)現(xiàn)，干擾素聯(lián)合核苷酸類似物能夠更好地誘導(dǎo)IL-12等的產(chǎn)生，其潛在的免疫調(diào)節(jié)作用比干擾素聯(lián)合拉米夫定或恩替卡韋更強(qiáng)。這一點與我們的臨床發(fā)現(xiàn)也是相吻合的。我們既往的很多探索都發(fā)現(xiàn)，干擾素與拉米夫定、恩替卡韋序貫或是聯(lián)合治療，并沒有看到提高療效的作用，但是干擾素聯(lián)合阿德福韋酯或替諾福韋酯，則看到了不同程度的陽性結(jié)果，優(yōu)于單藥治療。

所以基于目前進(jìn)一步降低腫瘤風(fēng)險和臨床治愈的理念以及核苷酸類似物可能具有一定的免疫調(diào)節(jié)、免疫增強(qiáng)作用的機(jī)制，干擾素和核苷酸類似物聯(lián)合治療的策略非常值得深入探索。

應(yīng)該說，日韓學(xué)者做了非常好的工作，為我們的臨床研究和臨床治療策略提供了很好方向。希望我國學(xué)者在此基礎(chǔ)上，開展深入的基礎(chǔ)研究，進(jìn)行完善的臨床試驗設(shè)計，通過大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步挖掘核苷酸類似物在免疫調(diào)節(jié)，包括進(jìn)一步降低腫瘤風(fēng)險方面的價值，同時更重要的是，開發(fā)更好的治療策略，提高乙肝臨床治愈的可能。

結(jié)語：盡管乙肝新藥的研發(fā)取得了很大的進(jìn)展，但可以確定的是，在當(dāng)下以及未來很長一段時間內(nèi)，盡可能地抑制病毒復(fù)制仍是慢乙肝治療不可動搖的準(zhǔn)則。在此基礎(chǔ)上，用好現(xiàn)有藥物、優(yōu)化治療方案，則有助于進(jìn)一步降低肝癌風(fēng)險，提高臨床治愈可能。替諾福韋（TFV）與恩替卡韋相比，可能能降低更多HCC風(fēng)險；核苷酸類似物可能具有一定的誘導(dǎo)抗病毒免疫、抗癌免疫的作用；早期ALT復(fù)常與HCC風(fēng)險下降有關(guān)，而不同NA治療時的ALT復(fù)常率存在區(qū)別……這些最新發(fā)現(xiàn)間是否存在內(nèi)在的聯(lián)系，背后的機(jī)制是什么，體現(xiàn)在臨床上可引起哪些相應(yīng)變化，都值得我們加以關(guān)注并深入探索。

參考文獻(xiàn)：

1．中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）. 臨床肝膽病雜志. 臨床肝膽病雜志, 2019, 35(12): 2648 -2669.

2．Zhou M1, Wang H2, Zeng X1, Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019 Sep 28;394(10204):1145-1158. 3．Wang MJ, Wang YT, Feng XS, et al. Contribution of hepatitis B virus and hepatitis C virus to liver cancer in China north areas: Experience of the Chinese National Cancer Center. Int J Infect Dis. 2017;65:15-21.

4．Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B: A Korean nationwide cohort study. JAMA Oncol 2019;5:30–36.

5．Murata K, Asano M, Matsumoto A, et al. Induction of IFN-λ3 as an additional effect of nucleotide, not nucleoside, analogues: a new potential target for HBV infection. Gut 2018; 67: 362-71.

6．Murata K, et al. Immunomodulatory mechanism of acyclic nucleoside phosphates in treatment of hepatitis B virus infection. Hepatology. 2019 Sep 17. doi: 10.1002/hep.30956