HepDART 2019：新型核苷磷酸酰胺酯ATI

ATI-2173是一款肝靶向的（CLV）氨基磷酸酯前藥，該款藥物設(shè)計(jì)旨在增強(qiáng)抗HBV活性，同時減少全身性克拉夫定（CLV）暴露。克拉夫定（CLV）的活性5'-三磷酸酯具有獨(dú)特的抗病毒特性，因?yàn)樗且环N非競爭性，非鏈終止HBV核苷酸（non-chain terminating HBV nucleotide），在土撥鼠HBV模型和人體中用藥后 HBV DNA 降低時間延長。當(dāng)克拉夫定（CLV）臨床暴露時間超過8個月（中位數(shù)18個月）時，觀察到可逆性骨骼肌病，于是決定暫時停止克拉夫定（CLV）的開發(fā)。 先前已提供的數(shù)據(jù)顯示，ATI-2173的肝靶向作用使得大鼠全身克拉夫定（CLV）暴露量顯著降低。

目前 Antios Therapeutics 公司研究人員正在原代人肝細(xì)胞和肝細(xì)胞系中進(jìn)行體外研究。 在靜脈內(nèi)和口服給藥的門/頸靜脈插管食蟹猴中測量肝攝取量。研究結(jié)果顯示，ATI-2173 在 HepG2.2.15 細(xì)胞中的抗 HBV EC50 為 1.71μM，CC50> 100μM。原代人肝細(xì)胞中的 EC50 下降了1000倍，降至1.31 nM，且沒有細(xì)胞毒性證據(jù)。

在不同的檢測系統(tǒng)中，克拉夫定（CLV） HBV 的 EC50 值介于 0.02μM 至 0.84μM 之間。體外環(huán)境中，在人血清濃度增加的情況下，ATI-2173的血清蛋白結(jié)合率低，EC50 值也呈現(xiàn)低倍數(shù)改變。

體外耐藥性研究證實(shí)了該藥跟拉米夫定和替比夫定存在交叉耐藥性，但與替諾福韋（TDF）或HBV衣殼抑制劑無交叉耐藥性。在早期的體外聯(lián)合研究中，克拉夫定（CLV）與替諾福韋（TDF）和恩替卡韋（ETV）具有協(xié)同作用。

目前研究人員正在進(jìn)行 ATI-2173與替諾福韋（TDF）、恩替卡韋（ETV）和HBV衣殼抑制劑的聯(lián)合研究。 ATI-2173 在mini-Ames試驗(yàn)和hERG陰性試驗(yàn)中均無遺傳毒性。ATI-2173 的肝靶向性是通過在食蟹猴中口服劑量后的肝臟提取率為 82％ 證實(shí)的。

綜上，研究認(rèn)為ATI-2173是一種有效的肝靶向化合物，以5'-單磷酸克拉夫定形式驅(qū)動，在體外具有增強(qiáng)抗HBV活性，同時在大鼠和猴子中克拉夫定的全身暴露顯著減少。ATI-2173 與替諾福韋（TDF）、恩替卡韋（ETV）或其他直接作用的抗病毒藥物聯(lián)合使用可能會成為HBV聯(lián)合治療方案的組成部分。（更多肝病新藥研究信息敬請關(guān)注“肝臟時間”微信公眾號）！

信息來源 HepDART 2019 論文集：ATI-2173, A Novel HBV Nucleoside Phosphoramidate for HBV Cure Regimens