在研乙肝新藥 JNJ

衣殼組裝是乙型肝炎病毒(HBV)生命周期中由核心蛋白介導的關鍵步驟，目前的研究已將靶向核心蛋白作為新型抗乙肝病毒治療藥物開發的靶點之一，這類藥物被稱為衣殼組裝調節劑(核心抑制劑，CAMs)。

JNJ-56136379 (JNJ-6379)是由強生旗下 Janssen 公司開發的一款新型而有效的核心抑制劑，目前該藥正在進行 phase II 期臨床試驗。

近日在抗菌物和化學療法（ Antimicrob Agents Chemother ）雜志上 Janssen Research and Development 研究人員發表了一項評估了JNJ-6379 作用機制(MOA)和抗病毒性能的研究結果。

尺寸排阻色譜法（Size exclusion chromatography）和電子顯微鏡的體外研究表明，JNJ-6379 可誘導形成形態完整的病毒衣殼，但衣殼中缺乏基因組物質(“初級”MOA)（這種作用被稱為空殼化作用）。

體外環境中 JNJ-6379 對HBV衣殼組裝速度和程度有明顯的促進作用，對HBV復制有明顯的抑制作用；中位50%有效濃度(EC50) 54 nM (HepG2.117細胞)。在 HBV感染原代人肝細胞 (PHHs)中，加入病毒培養液時， JNJ-6379 劑量依賴性降低細胞外 HBV DNA水平降低(中位數 EC50 93 nM )和阻止共價閉合環狀DNA (cccDNA)形成，同時導致了細胞內乙型肝炎病毒 RNA （HBV RNA）水平(中位數 EC50 876 nM)呈現劑量依賴性降低，抗原水平降低(“二級”作用機制)。

將 JNJ-6379 加入到感染后4/5天的原代人肝細胞 (PHHs)中可降低細胞外 HBV DNA，但不能阻止 cccDNA 的形成。原代人肝細胞 (PHHs)中藥物加入時間研究表明，JNJ-6379 最有可能干擾進入后的過程。

綜上所述，這些數據表明 JNJ-6379 在HBV生命周期的早期和晚期有雙重MOA，與核苷（酸)類似物的作用方式不同。JNJ-6379 正在開發用于慢性乙型肝炎的治療，并可能使慢乙肝獲得更高的功能性治愈率。

上述研究結果為均為臨床前研究結果，而已公布的部分臨床結果顯示，該藥在慢乙肝患者中表現出有效的抗病毒活性，未經治療的慢性乙型肝炎 HBeAg 陽性和陰性患者口服 JNJ-6379 后出現HBV DNA 和 HBV RNA 的下降且安全性和耐受性良好。（詳情請看文章：APASL2019：Janssen公布在研乙肝新藥JNJ-6379部分2期臨床結果）

有探索性研究發現，在用 JNJ-6379 治療28天后，在一部分患者中觀察到 HBcrAg 水平降低，但卻未能觀察到 HBeAg 或 HBsAg 的變化，這提示該藥物或對降低乙肝表面抗原（ HBsAg）效果有限。（詳情請看文章：在研乙肝新藥JNJ-6379在健康人群和慢乙肝患者中耐受性良好！）

另有該藥跟JNJ-3989（ARO-HBV）+核苷（酸）類似物進行三聯療法的研究結果已部分公布，詳情內容請查看文章：AASLD2019重磅消息！慢乙肝JNJ-3989(ARO-HBV)+ JNJ-6379+NA三聯療法試驗結果公布（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！