乙肝保健網:為廣大乙肝患者公益分享健康注意事項
時間：2020-01-11 11:03:09
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編輯：乙肝新聞
隨著對乙肝病毒相關作用機制的逐步了解，靶向病毒生命周期各個步驟或直接靶向宿主因子的全新在研藥物也在不斷涌現，然而目前尚未有全新作用機制藥物獲得批準上市甚至進入III期臨床，待II/III期臨床試驗的研究終點業界都能達成一致，現有的基礎理論研究、動物模型研究、藥物研發測試、新興生物標志物檢測等條件都實現長足突破或許有機會看到效用更強的全新作用機制藥物上市。
今天對2019年全球在研慢性乙肝新藥研發進展進行一次盤點
1. 核苷（酸）類似物（Nucleos(t)ide Analogues）
核苷（酸）類似物通過抑制病毒DNA多聚酶和逆轉錄酶的活性，同時競爭性抑制核苷酸進入病毒DNA鏈，終止病毒DNA鏈的延長，干擾病毒DNA的合成，從而發揮抗病毒作用。目前已獲得批準上市的口服藥物多屬于該類藥物，國內外仍有不少企業在從事該類藥物研發，但多數在研藥物主要集中在替諾福韋（TFV）前藥、阿德福韋前藥以及克拉夫定前藥，代表性的有海普諾福韋（HTS）、HS-10234片、TXL (CMX 157)、甲磺酸帕拉德福韋和ATI-2173等。該類藥物在研仿制藥情況在此不詳談。
1.1海普諾福韋（HTS）
海普諾福韋（HTS）為西安新通藥物研究有限公司和廣州奇方藥業有限公司共同申報的1.1 類新藥，該藥已于2018年年底獲得批準進入臨床研究， 2019年未見進一步公開臨床試驗信息披露。
該藥為西安新通在其具有自主知識產權的國家“十三五”重大新藥創制“HepDirect”技術平臺基礎上研制的第二代乙肝靶向新藥，屬于替諾福韋前藥，能靶向性地將藥物活性產物投放到肝臟，濃集于肝臟，達到增效減毒作用。大鼠研究表明，該藥的肝腎比是替諾福韋的13.4倍，在具有更強和更持久療效的同時，可以顯著改善腎功能和骨骼安全參數。動物藥理研究顯示，相比替諾福韋，海普諾福韋的用量更小，停藥后二周病毒無明顯反彈。
1．2 HS-10234片
HS-10234是豪森藥業自主研發的抗病毒1.1類創新藥，是新一代單磷酰胺單酯類的替諾福韋前藥，在血漿中非常穩定，有望成為一種既能提高療效又能降低毒性與副作用的新型替諾福韋前藥，目前該藥正進行多中心隨機雙盲雙模擬陽性藥對照的Phase III期臨床研究。
1．3甲磺酸帕拉德福韋片
甲磺酸帕拉德福韋是西安新通公司采用HepDirectTM 技術開發的一款阿德福韋（PMEA）前藥，該藥提高了抗病毒效率，抗耐藥性更強，同時解決了阿德福韋酯腎毒性大的問題。目前該藥已經完成 Phase Ⅱ 期臨床研究，西安新通已委托博濟醫藥開展甲磺酸帕拉德福韋片Ⅲ期臨床研究，依據用藥24周Ⅱ期數據結果，甲磺酸帕拉德福韋片45mg 劑量組可用為Ⅲ期臨床試驗劑量組。本品預計2021年推向市場。
Ⅱ 期臨床研究結果顯示，HBeAg 陽性（HBV DNA≥20000 IU/ml）或陰性（HBV DNA≥2000 IU/ml）未經治慢乙肝受試者使用甲磺酸帕拉德福韋（Pradefovir）30mg、45mg、60mg、75mg 每日一次，用藥24周后 HBV DNA 相較于基線水平分別下降為 5.4、5.34、5.33、5.4 log。血清HBV DNA檢測不到（< 29IU/mL)的受試者百分比分別為25.58%、54.55%、44.74%、56.1%。病人耐受性良好，不良事件輕微（多為1級），整個試驗未發生與藥物相關的SAE；常見不良事件：膽堿脂酶降低（45%），CK-MB升高（31%），血磷降低（8%），中性粒細胞降低（5%)；未見明確的核苷類藥物常見的腎臟影響、骨骼影響。
1.4 TXL (CMX 157)
TXL (CMX 157) 是 ContraVir 公司跟Chimerix 公司在2014年9月達成的臨床開發和商業化戰略合作項目，該藥是一種新型的無環核苷膦酸酯替諾福韋(TFV)前體藥物。藥物通過酯化作用將TFV轉化成部分類脂，再借助細胞的自然脂類吸收路徑，使口服生物利用度和細胞靶向作用獲得提升，藥物在細胞內通過將CMX157轉化成TFV二磷酸的形式發生作用。
2018年3月TXL (CMX 157)獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）授予用于兒童（0至11歲）慢乙肝治療的孤兒藥資質。
該藥已經基本完成 Phase II 期臨床并在確定最佳的用藥劑量，在跟富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）進行對照的 II 期研究中該藥的安全性和耐受性良好，不良反應發生率和實驗室檢查結果異常兩者相似，沒有因藥物嚴重不良反應而停藥的事件發生，沒有劑量限制性毒性或劑量依賴不良反應事件。
據公開消息顯示，國內南京天海醫藥科技有限公司有對CMX157（TXL）及其類似物的合成展開研究工作。但很不幸的是，2019年4月，Chimerix 宣布ContraVir 終止CMX157 項目的合作。由此，Chimerix重新獲得 CMX157 的全球所有權，而Chimerix 是否會繼續開發 CMX157 或跟其他公司聯合開發目前未見公開消息。
1.5 ATI-2173
ATI-2173是由Antios Therapeutics 公司研發的一款肝靶向的克拉夫定（CLV）氨基磷酸酯前藥，該款藥物設計旨在增強抗HBV活性，同時減少全身性克拉夫定（CLV）暴露。Antios Therapeutics曾將克拉夫定（CLV）推進至人體臨床試驗，觀察到臨床暴露時間超過8個月（中位數18個月）時，受試者出現可逆性骨骼肌病，于是公司決定暫時停止克拉夫定（CLV）的人體臨床開發。
Antios Therapeutics 公司繼續在原代人肝細胞和肝細胞系中對該藥進行體外研究，在食蟹猴中進行肝攝取量研究。結果顯示ATI-2173在 HepG2.2.15 細胞中的抗 HBV EC50 為 1.71μM，CC50> 100μM。原代人肝細胞中的 EC50 下降了1000倍，降至1.31 nM，且沒有細胞毒性證據。在不同檢測系統中，克拉夫定（CLV） HBV 的 EC50 值介于 0.02μM 至 0.84μM 之間。體外環境中，在人血清濃度增加的情況下，ATI-2173的血清蛋白結合率低，EC50 值也呈現低倍數改變。體外耐藥性研究證實了該藥跟拉米夫定和替比夫定存在交叉耐藥性，但與替諾福韋（TDF）或HBV衣殼抑制劑無交叉耐藥性，而在早期的體外聯合研究中，克拉夫定（CLV）與替諾福韋（TDF）和恩替卡韋（ETV）具有協同作用。在食蟹猴中測得的肝臟提取率為 82％。目前研究人員正在進行 ATI-2173與替諾福韋（TDF）、恩替卡韋（ETV）和HBV衣殼抑制劑的聯合研究。
2.RNA干擾（RNAi）類藥物（SilencingRNA’s (siRNAs)）
RNA干擾（RNAi）技術由Andrew Z.Fire和Craig C.Mello兩位教授于上世紀90年代首次發現，兩位美國人也因在RNAi機制研究中的突出貢獻獲得2006年的諾貝爾生理及醫學獎。自誕生至今已有兩款（分別是patisiran和givosiran）采用該技術的藥物獲批上市，并且均出自Alnylam 公司之手。該項技術是研究人員在研究秀麗新小桿線蟲（C. elegans）反義RNA（antisense RNA）過程中發現的，是一種生物在進化過程中高度保守的、由雙鏈RNA（double-stranded RNA，dsRNA）介導的同源RNA高效特異性降解現象。
針對慢乙肝治療的RNAi主要靶向乙肝病毒的前基因組RNA（pgRNA）和mRNA水平。近年有較多有關該項技術用于乙型肝炎病毒感染的治療研究探索，現有多款采用RNAi技術的藥物進入人體臨床試驗。該類代表性藥物有ARO-HBV(JNJ-3989)、Vir-2218（ALN-HBV02）、RG6004(RO7062931、HBV LNA)、ARB-1467、AB-729、DCR-HBVS、STSG-0002注射液、BB-103和Lunar-HBV等。
2.1 ARO-HBV(JNJ-3989)
ARO-HBV(JNJ-3989)是由Arrowhead Pharmaceuticals公司采用靶向RNAi分子的獨家專利TRiMTM技術開發的一款RNAi療法藥物，2018年年底Arrowhead宣布與強生旗下楊森制藥公司（Janssen Pharmaceuticals）進行合作研發。
該藥進行至Phase IIb期臨床試驗，已完成的Phase IIa期臨床中，隊列 2b–5b受試者 (n = 4, e 抗原陽性或陰性, NUC 治療或未經治)每月接受一次 100, 200, 300 或 400 mg JNJ-3989 用藥，共3次。隊列 8, 9 受試者（ n = 4，e 抗原陽性NUC未經治患者和經治患者）接受 300 mg 每月一次 JNJ-3989 用藥，共3次。
已報告的部分用藥后數據顯示 HBsAg 的平均最大 log10降幅為：隊列 2b–5b 分別為100 mg 1.9logs, 200 mg 1.7logs, 300 mg 1.7logs ，400 mg 2.0 logs，隊列 8為 2.3 logs，隊列 9 為 2.5logs。更頻繁的給藥（每周或每兩周一次）（隊列6,7,10,11）沒有增加 HBsAg 敲低的速度或程度。沒有報告嚴重的AE或終止治療事件。注射部位AE（均為輕度）在171次注射中發生~12％。
JNJ-3989（皮下200mg，在第1、29和57天用藥）+JNJ-6379（口服 250mg，每天一次，連續12周）+NA（每天一次） 的三聯療法研究結果顯示，12名慢乙肝患者在用藥后第85天（不完整數據）（n = 12）的平均 HBsAg（SE）log10 降低為1.4（P=0.12），第113天為1.8（P=0.11）。
第1天時 HBV DNA> 1000 IU / mL 的患者（n = 6，3.7–7.7 log10 IU / mL）用藥后所有患者的 HBV DNA 均迅速下降。9名受試者的 HBV RNA 仍可以檢測到（第一天時，1.75-7.5 log10 IU / mL）； 6例在第29天時已經處于定量下限。第一天時 HBeAg（n = 4）和HBcrAg（n = 8）陽性患者的上述參數均出現降低。
研究沒有關于具有顯著臨床跡象的生命體征/ ECG /血液學/化學的死亡，停藥，嚴重或嚴重不良事件（AE）的報道。唯一值得注意的實驗室檢查結果為1級暫時性孤立性ALT升高（n = 5，57-118 U / L）的報告，可能是治療反應性發作。
目前該藥已經獲得國家藥監局批準在國內開展臨床試驗。
2.2 Vir-2218（ALN-HBV02）
Vir-2218 是 Alnylam 公司采用 ESC+GalNAc共軛遞送技術平臺開發的一款用于慢乙肝治療的 RNAi 新藥，之前稱為ALN-HBV02，公司將其授權給Vir Biotechnology 進行臨床開發后改名為 Vir-2218 。VIR-2218 是一款通過皮下注射給藥的藥物，設計初衷旨在有效沉默所有HBV RNA轉錄物，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。
已公布的Phase I/II期臨床研究初步研究數據表明，在健康志愿者單次給藥劑量最高達600mg時受試者依然表現出良好的耐受性，在慢乙肝患者中給于 20 mg, 50 mg,100 mg 或 200 mg 各兩次劑量該藥表現出良好的耐受性。初步數據還顯示，在 20mg 至 200mg 的劑量范圍內，慢乙肝患者的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）顯著降低。
國內騰盛博藥已將 VIR-2218 引進到國內開展臨床試驗，并已遞交開展臨床試驗申請。
2.3 RG6004(RO7062931、HBV LNA)
RG6004 是 Roche 公司采用鎖核酸（LNA）技術開發的一款針對慢乙肝治療的在研RNAi藥物，根據公開消息顯示該款藥物正在進行 Phase I/II 期臨床試驗，并且國內也有臨床試驗在開展，還未開始招募受試者。目前未見更多有關該藥詳細公開信息以及臨床數據報道。
2.4 ARB-1467
ARB-1467 是 Arbutus 公司使用獨有的脂質納米顆粒（LNP）遞送技術開發用于慢乙肝治療的一代 RNAi 藥物，該藥含有三個雙鏈小干擾RNA（siRNA）脂質納米顆粒（LNP），通過靶向乙肝病毒基因組中的三個不同位點，以實現抑制由 cccDNA 和整合DNA產生的HBV蛋白的轉錄，包括乙肝表面抗原（HBsAg）。
據此前公布的Phase 2a/2b期臨床研究結果，隊列1-3（共24例，含對照受試者）中受試者（使用口服抗病毒藥穩定控制病毒的慢乙肝患者）每月用藥一次，共3劑，隊列4為每兩周用藥一次，共5劑。隊列1-3中持續用藥患者的 HBcrAg 和HBsAg 降低較多，6/11 對象的 HBsAg 降低大于 1 log，其中隊列2 以0.4mg/kg 的用藥劑量觀察到的 HBsAg 下降幅度要比0.2 mg/kg 用藥劑量的隊列1更大。隊列4（12名受試者）所有患者均經歷血清乙肝表面抗原（HBsAg）水平下降，平均下降 1.4 log10（最大下降2.7 log IU/mL），比之前每月用藥一次的隊列1-3患者下降幅度大，12名患者中有7名達到預定的應答標準（血清 HBsAg 下降至少1個log10 且血清HBsAg水平低于1000 IU/mL）。
Arbutus 公司曾推進該藥與替諾福韋和PEG-IFN聯合用藥進行為期30周的臨床試驗，已有6名受試者完成入組并用藥，或許因最終結果可能無法達到預定研究目標，Arbutus 公司決定終止了該藥的臨床研究。
2.5 AB-729
AB-729 是 Arbutus 公司采用 GalNAc 肝細胞靶向技術開發的一種皮下注射用藥，有望每月給藥一次即可滿足臨床需求，屬于第二代RNAi制劑，臨床前研究顯示該藥可覆蓋所有HBV轉錄物，減少所有病毒抗原（包括HBV RNA，HBeAg 和HBsAg ）并抑制HBV復制，還可實現有效且持久的HBsAg降低。
2019年6月該藥獲得監管部門的批準開展Phase Ia/Ib期臨床試驗，公司預計在健康志愿者和慢乙肝患者中的安全性和有效性數據將會在2020年一季度獲得。
2.6 DCR-HBVS
DCR-HBVS 是 Dicerna 公司開發的一款針對慢乙肝治療的RNAi療法藥物，DCR-HBVS 由單個 GalXC 分子組成，通過靶向HBV信使RNA（mRNA）并導致HBV感染小鼠模型中循環HBsAg降低超過 99％。表明DCR-HBVS能誘導肝內和血清HBsAg 的長期清除，以及持續的HBVDNA抑制。
目前該藥已經進行 Phase 1 期臨床試驗且首位受試者已經開始用藥。
Roche 公司于2019年10月底跟Dicerna 公司達成合作許可協議，以使用 Dicerna 專有的 GalXC RNAi 技術平臺開發慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染治療的新療法，此次合作將專注于治療藥物 DCR-HBVS 的全球開發和商業化。
2.7 STSG-0002
STSG-0002注射液是由舒泰神（北京）生物制藥開發的一款用于慢乙肝治療的 RNAi 療法制劑。采用重組腺相關病毒（rAAV）作為遞送載體，將目的基因序列導入細胞轉錄生成shRNA，shRNA在細胞質中剪切為單鏈siRNA，隨后通過RNAi機制，特異性地沉默HBV復制相關的pgRNA和HBV蛋白表達相關的sRNA，阻斷HBV病毒復制，降低HBsAg、HBeAg和HBc蛋白的合成和分泌。
STSG-0002具有明顯嗜肝性，單次靜脈給藥（每月一次）可在肝細胞內長期表達siRNA。在HBV轉基因小鼠模型進行的臨床前研究中，STSG-0002注射液在給藥后的第一個檢測時間點（給藥后7天）即表現出對血清中HBV DNA滴度的明顯抑制效果，該抑制效果在整個實驗觀察期中保持穩定，直到最后一個檢測時間點（給藥后252天）未見HBV DNA滴度反彈。
STSG-0002注射液給藥組在給藥后第一個檢測時間點（給藥后7天）出現血清中HBsAg和HBeAg的顯著下降，該指標在給藥后14天左右達到最低值且在后續檢測中維持相對穩定（中、高劑量組可降低HBsAg至基線水平且穩定維持在這一水平直至實驗結束），直至最后一個檢測時間點（給藥后252天）未見血清中HBsAg和HBeAg顯著反彈。針對給藥9個月后動物解剖后的肝臟相關檢測發現，STSG-0002對肝臟細胞中HBsAg和HBeAg同樣表現出與血清中相關指標類似的顯著抑制效果。
目前該藥已經獲得國家藥品監督管理局批準開展臨床試驗。
2.8 BB-103
BB-103 是 Benitec 公司采用封閉末端線性雙鏈（Closed-EndedLinear Duplex，CELiD）DNA載體藥物遞送技術開發的RNAi療法藥物，公司將該藥物在HBV小鼠模型中進行驗證，用藥第70天，CELiD DNA導致血清HBV DNA 降低1.75log（低于LLOQ）。與對照組相比，CELiD DNA 使血清 HBsAg 降低 1.89 log ， HBeAg 降低0.89log （均低于LLOQ）。 在整個70天的實驗中，HBV病毒載量持續下降，血清HBV參數沒有反彈。
該藥2019年并未有更多公開信息披露且仍處在臨床前研究階段。
2.9 Lunar-HBV
LUNAR-HBV 是 Arcturus公司跟強生公司旗下楊森聯合開發的一款針對慢乙肝治療的藥物，是一種3個UNA寡聚物的組合，靶向所有的HBV轉錄物并涵蓋所有的公開的HBV序列，是迄今為止報道的單一藥劑中HBV基因型覆蓋最全面的。LUNAR-HBV在HBV感染的人肝細胞和兩種HBV感染的小鼠模型中顯示出有效的抗HBV活性，單次注射導致了HBsAg減少1.7 log，HBVDNA減少1.2 log。3個UNA寡聚物的組合也使病毒耐藥性發生的可能性最小化。基于其有效的降低HBxAg和其他病毒產物，以及重新激活抗病毒免疫的潛力，LUNAR-HBV有可能成為新一代HBV療法的基石。
該藥仍處在臨床前研究階段，2019年未見有任何公開進展報道。
3.病毒進入抑制劑(entry inhibitor )
HBV必須通過與細胞表面受體分子相結合才能實現對宿主細胞的感染，因此，通過研究病毒的入侵機制實現對肝細胞表面的乙肝病毒受體的抑制有望能仿制健康肝細胞受染。2012年我國學者李文輝領銜的團隊率先發現并提出鈉離子-牛磺膽酸-協同轉運蛋白（NTCP）受體是HBV 感染細胞的功能性受體，由此乙肝病毒進入抑制劑的研究大門徹底打開。此類藥物研究較多，但多數尚未開展臨床試驗，已知開展臨床試驗的有Myrcludex B、賀普拉肽(hepalatide)，其它如環孢菌素A（CsA）、環孢菌素A衍生物、依澤替米貝、原花青素、羅格列酮（rosiglitazone）、扎魯司特 （zafirlukast）、TRIAC 、柳氮磺胺吡啶 （sulfasalazine）、滂胺天藍（chicago sky blue 6B）等在體內外實驗環境中被證明可以一定程度的抑制NTCP受體從而有可能限制 HBV 感染，但目前均未見有更多公開臨床試驗報道。
3.1 Myrcludex B
Myrcludex B 是 MYR Pharma 公司研發的一款病毒進入抑制劑，可以阻斷HBV/HDV受體的鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白（NTCP）從而防止正常細胞感染。
Phase II a期臨床研究結果顯示，40例HBeAg陰性慢乙肝患者（所有HBV DNA>2000 IU/ ml，平均HBV DNA為4.7log10 IU/ml；無肝硬化），每日使用一次Myrcludex B sc0.5mg、 1mg、 2mg、 5mg 和 10mg 治療12周（每種劑量8名受試者）。觀察到8例接受10mgMyrcludex B治療的患者中有6例（75％）在第12周出現HBV DNA下降>1 log10，而其他劑量組中未見（7/40；17％）。 40例患者中有22例（55％）ALT恢復正常，平均ALT值從治療前的76 U/l下降至12周時的36 U/l（P <0.001）。HBsAg水平均沒有顯著變化，提示該藥對HBsAg作用有限。
另一項在HBV / HDV合并感染者中進行的Phase II期拓展研究中，30 例慢性乙肝/ 丁肝合并感染的HBe陰性患者隨機分為2組。患者每天皮下注射 10 mg BLV 外加每周一次 180μg PEG-IFNα 聯合使用或每天2次BLV 每次皮下注射 5 mg BLV （間隔12小時，每日總劑量為10mg BLV）與每日一次替諾福韋（ TDF）一起治療48周。24周（共48周）的中期結果顯示，兩組患者的 HDV RNA 水平均下降，中位數比基線降低了-4 84 log10 IU / ml（與PEG-IFNα組合； n = 15）和-2.80 log10 IU / ml（與TDF組合； n =14）。 在第24周時，各組分別有 9/15（60％）和3/14（21 4％）患者中未檢測到HDV RNA。24周時ALT正常化比率，與IFN聯合使用組有3/15（20％）名，與TDF聯合使用組有8/14（57.1％）名。2名患者HBsAg下降> 1log10 IU / ml，但在第24周未觀察到HBsAg陰轉。研究認為10mg BLV與 PEG-IFNα 或替諾福韋（TDF）聯合給藥是安全的，并且在24周內耐受性良好。該項研究發現每天兩次5mg BLV給藥劑量的效果并不優于每天一次10mg BLV劑量的效果。
3.2賀普拉肽(hepalatide)
賀普拉肽（Hepalatide）是上海賀普藥業股份有限公司研發的一款進入抑制劑，通過與HBV肝細胞感染受體NTCP結合，阻斷HBV感染，打斷現有乙肝治療中病毒清除→再感染的綿長循環，使健康肝細胞逐漸完成對HBV受染肝細胞的替換。
賀普拉肽體內阻斷HBV感染評價顯示，高、中劑量組治療9天后HBV DNA（拷貝/ml）水平均降至檢測限以下，高、中、低劑量組治療21天血清ALT（IU/ml）水平均降至檢測限以下。藥代研究顯示賀普拉肽具有顯著的肝靶向性。
賀普拉肽于2014年11月取得了化學藥品第1.1類藥物臨床試驗批件，并且在北京302醫院完成Phase I 期臨床研究，臨床試驗結果顯示，該藥物安全性優異，獲得了臨床推薦劑量并驗證了膽汁酸升高（TBA）呈劑量依賴關系。
目前該藥已經獲得國家藥品監管部門批準進入 PhaseII/III 期臨床研發。
4. 衣殼抑制劑（Capsid Inhibitors）
HBV復制過程中一個重要步驟的就是衣殼裝配（Encapsidation），cccDNA需要同HBV逆轉錄酶一起被包裹在衣殼蛋白中，完成裝配步驟，才能促發后續逆轉錄過程。在逆轉錄以前，HBV逆轉錄酶，pgRNA需要被衣殼蛋白正確包裹，因此，阻斷衣殼蛋白裝配，或加快衣殼蛋白降解，都會阻斷衣殼裝配過程，從而影響病毒復制。衣殼蛋白裝配抑制劑被視為抗乙肝藥物開發的新靶點。全球目前針對這一靶點設計的在研HBV衣殼抑制劑藥物主要有2大類：異芳基 — 二氫嘧啶(heteroaryldihydropyrimidines 、HAPs）和磺酰胺類（phenylpropenamides、PPAs）。此類代表藥物較多，并且不少已經進行人體臨床試驗階段。代表藥物有GLS4（甲磺酸莫非賽定）、JNJ-64530440（JNJ-0440）、JNJ-56136379（JNJ-6379）、ABI-H0731、ABI-H2158（ABI-2158）、AB-423、AB-506、RG 7049389（RG7907）、QL-0A6a、KL060332、QL-007、GLP-26、EP-027367、EDP-514、CB-HBV-001（CB-001）、ALG-001075、ALG-001024 、ALG-000184和GST-HG141等。
4.1 GLS4（甲磺酸莫非賽定）
GLS4是由我國東陽光藥開發的一款HBV衣殼蛋白裝配抑制劑，屬于異芳基 — 二氫嘧啶類化合物。在2019AASLD年會上吉林大學第一醫院研究人員公布了該藥正在進行的 phase IIa期臨床試驗（GLS4 120 mg，每天兩次或三次，隊列A或隊列B，治療24周）結果。
20名受試者，經24周治療后，隊列A和隊列B HBV DNA 的平均最大下降 3.13 和 4.37 log10 IU/mL， HBsAg 平均最大下降 0.18 和 0.42 log10 IU/mL， HBeAg 平均最大下降 0.56 和1.01 log10 IU/mL, pg RNA 平均最大下降 2. 82 和 2 .47 log10 IU / mL，HBcrAg 平均最大下降 1. 42 和 1 .53 log10 IU / mL。
GLS4 的平均 Ctrough 為 519（隊列A：BID劑量）和719 ng / mL（隊列B：TID劑量），約為血清調整后EC90 的 9 和 13倍 （55.8 ng / ml）。
4.2 JNJ-64530440（JNJ-0440）
JNJ-0440 是一款由 Janssen Pharmaceutical 公司研發的HBV衣殼蛋白裝配抑制劑。目前正在慢乙肝患者中進行Phase Ib期臨床研究，2019AASLD年會上公布了部分結果。
20名未經治的 HBeAg 陽性或陰性慢乙肝患者被隨機分成兩個隊列（每個隊列各含HBeAg 陽性受試者2名；8名用藥：2名安慰劑），先接受 JNJ-0440 750 mg QD 之后改為 750mg BID，每組在進食條件下給藥28天。
基線時 750 mg QD 和 BID 時的平均 HBV DNA 分別為 5.6 和 5.5 log10 IU/mL 。在28天的 JNJ-0440 750mg QD 或 BID 治療后，HBV DNA 從基線的下降[平均值（SD）/最大]為 3.2（0.6）/3.9（QD）log10IU / mL和 3.3（0.5）/4.1（BID）log10IU /mL。
受試者對藥物耐受性良好，但平均 HBsAg 水平無變化。
4.3 JNJ-56136379（JNJ-6379）
JNJ-6379 是一款由 Janssen Pharmaceutical 公司研發的HBV衣殼蛋白裝配抑制劑，屬于磺酰胺類化合物。該藥已經進行 Phase IIa 期臨床研究，此前在慢乙肝患者中進行的I期臨床研究中發現，28天用藥后，在一部分患者中觀察到 HBcrAg 水平降低，但卻未能觀察到 HBeAg 或 HBsAg 的變化。
Phase IIa 期臨床是在未經治 HBeAg 陽性和陰性慢性乙型肝炎患者中進行的，57名受試者口服 JNJ-6379（25,75,150和250mg，每日一次），持續4周。在75mg 給藥4周后，亞洲人群的平均（SD）HBV DNA 降低 2.89（0.48）log10IU / ml，歐洲人群降低 2.92（0.58）log10IU / ml；分別有 2名 和 3名 患者的血清 HBVDNA 定量處于檢測下限。在2019EASL上公布的另一項耐藥性分析研究結果顯示已有受試者出現耐藥。
另有該藥跟 JNJ-3989(ARO-HBV)+NA三聯療法試驗結果在2019AASLD年會上公布，相關數據參見 ARO-HBV(JNJ-3989) 介紹（文章：AASLD2019重磅消息！慢乙肝JNJ-3989(ARO-HBV)+ JNJ-6379+NA三聯療法試驗結果公布）。
4.3 ABI-H0731（731）
ABI-H0731是一款由 Assembly Biosciences 公司研發的衣殼抑制劑，在2018年7月底獲得 FDA 授予的快速通道認定。
已公布的 Phase IIa 期研究結果顯示，201研究招募了47名 HBeAg 陽性和26名陰性慢乙肝受試者（使用恩替卡韋抑制病毒的患者），24周用藥后獲得 HBV DNA“ 未能檢測到”的 ABI-H0731 + 恩替卡韋（ETV）聯合用藥患者與恩替卡韋（ETV）單藥治療的患者比例分別為 69％ 和 0％（p<0.001），并且基線時 HBV RNA≥35 U/mL的用藥治療后 HBV RNA 低于 35 U/mL的患者比例分別為52％和0％（p = 0.0013）。
202研究（招募了25名未經治患者）中，與單獨使用恩替卡韋相比，731 + Nrtl（恩替卡韋）聯合治療患者 HBV DNA（5.27 vs 3.99; p = 0.017）和 RNA（2.34 vs 0.61; p <0.001）的平均 log10 下降更大。
目前201研究和202研究中多數受試者已經轉至接受額外52周 ABI-H0731 + NrtI 聯合用藥治療觀察。曾為202（未經治患者）研究，現在在211研究中的患者（n = 22）已表現出平均 HBV DNA 和 HBV RNA下降分別為 6.1 log 和 3.0 log，HBeAg的平均 log 改變≥0.6（11名患者≥0.5，4名患者≥1.0），HBcrAg> 0.8 log（7例≥1.0，3例≥2.0）和≥0.4log HBsAg（7例≥0.5，3例≥1.0）。
與恩替卡韋聯合使用長達1年時，ABI-H0731 的耐受性良好，僅出現輕度/中度不良事件和實驗室異常，并且僅有1例因1級皮疹而停藥。總體而言，ABI-H0731長達1年的用藥安全性和耐受性良好。
目前ABI-H2158在國內申請開展臨床試驗的申請已經獲得監管部門批準。
4.4 ABI-H2158（ABI-2158）
ABI-H2158 是由 Assembly Biosciences 公司研發的另一款衣殼抑制劑（2代）。目前該藥已經開始進行Phase I期臨床試驗。
Phase Ib期研究招募了9位患者的連續隊列，每個隊列將以盲法隨機接受14天 2158 或安慰劑（7：2）QD。第一隊列（100 mg）的劑量用藥已完成。在接受 ABI-H2158治療的患者中，HBV DNA 和 RNA 水平從基線到第15天的平均下降分別為 2.3 log10 IU / mL [1.7 – 3.0] 和 2.1 log10 IU / mL [1.5-2.7]。
沒有嚴重的不良事件，劑量限制性毒性或過早停藥的報道。3例患者報告總計5種（頭暈，乏力，皮疹，頭痛和上腹痛）與藥物相關的輕度AE，無需干預即可恢復。治療緊急實驗室異常罕見，輕度和短暫，ALT上升程度不超過≥1級。
第14天的血漿 ABI-H2158 Cmax 和 AUC0-24hr 分別為3,390 ng / mL 和 46,100 hr * ng / mL。從100 mg 低劑量的 ABI-H2158 隊列獲得的最初結果表明，該藥具有有效的抗病毒活性，給藥14天時具有良好的安全性，并支持慢乙肝患者每天給藥一次。
值得一提的是，目前 ABI-H2158 已經在國內開展臨床試驗，但還沒開始招募受試者。
4.5 AB-423
AB-423 是 Arbutus 公司研發的一款核心蛋白變構調節劑(CpAM)。臨床前研究結果顯示，在HepAD38細胞系中，AB-423 可阻斷 pgRNA 衣殼化和cccDNA形成。在HBV細胞培養模型進行的抗病毒效力和細胞毒性評估中，AB-423 對HBV復制表現出有效抑制作用，在跟核苷（酸）類似物或RNAi制劑聯合用藥中表現出有利的抗病毒活性。目前該藥信息已被Arbutus 公司從官網撤下。
4.6 AB-506
AB-506 是 Arbutus 公司研發的一款二代核心蛋白變構調節劑(CpAM)。體外聯合研究表明 AB-506 與批準的核苷（酸）類似物或 ARB-1467的體外聯合在降低 HBV rcDNA 和 HBsAg 水平有累積至中度協同作用，對細胞活力沒有顯著影響。
已公布的Phase I 期臨床結果顯示，研究將12名非肝硬化HBV DNA 陽性慢乙肝受試者的兩個隊列按10：2隨機分配， 接受 160mg 或 400mg QD AB-506 或 PBO 治療28天。觀察到的結果如下
另在亞洲健康志愿者中進行的AB-506-003研究中觀察到2例重度不良反應事件（SAE），其特征是在給藥第18天開始出現4級ALT和AST升高。兩名受試者的膽紅素，白蛋白和INR值均保持正常，均未達到DILI標準。由于這些SAE，所有研究對象都終止了AB-506用藥。
Arbutus 公司已終止該款藥物的研發。
4.7 RO7049389（RG7907）
RO7049389 是由 Roche 公司研發的一款核心蛋白質變構調節劑（CpAM），通過誘導異常乙型肝炎病毒（HBV）核心聚集體的形成，導致有缺陷的衣殼組裝從而抑制HBV復制，并可能恢復宿主對 HBV 的免疫應答。在體外基于細胞和體內動物模型的測定中，RO7049389 可有效抑制HBV復制。
已公布的 Phase I 期研究結果顯示，未經治慢乙肝受試者使用 RO7049389 200mg BID（ n = 7）、 400 mg BID（n = 7）（進食）和 600 mg QD（n = 7）（空腹），用藥時間為28天。所有 POM 隊列均顯示 HBV DNA 和RNA 的顯著下降（如下圖）。 在8/18服用藥物的患者中，HBVDNA 降至低于較低的定量水平（HBV DNA <20IU / ml）。給藥期間沒有觀察到病毒學突破。在給藥28天期間，HBsAg 或 HBeAg 抗原水平沒有顯著變化。
4.8 QL-0A6a
QL-0A6a 是齊魯藥業研發的一款衣殼抑制劑，前期體外研究表明，在HepG.2 .15 細胞中，低濃度的QL-0A6A 可干擾HBV衣殼裝配。QL-0A6A對不同基因型HBV均有抑制作用，與核苷（酸）類似物聯用也表現出對HBV的復制呈現聯合抑制作用。QL-0A6A對核苷（酸）類似物耐藥的HBV突變體也具有活性。在HDI模型中QL-0A6A對HBV復制的抑制作用呈濃度依賴性。在FRG小鼠模型中，QL-0A6A 使血漿 HBV DNA 最多下降了3 .71 log，肝內 HBV DNA也明顯降低，通過qPCR 和Southern blot 檢測發現。在FRG研究中 QL-0A6A 的抗HBV活性比替諾福韋要高。
該藥2019年沒有更多公開進展信息。
4.9 QL-007
QL-007 是齊魯藥業研發的一款衣殼抑制劑，該藥的 Phase I 期臨床研究已接近完成，不過未見有更多公開臨床試驗數據披露，據悉近期該藥已經獲得國家藥監局的批準開展 Phase II 期臨床試驗。
4.10 KL060332
KL060332膠囊是一款科倫藥業開發的具有自主知識產權的乙肝病毒核衣殼組裝調節劑，非臨床研究數據表明KL060332膠囊可高效、廣譜抑制各基因型乙肝病毒增殖，并兼具良好的藥代動力學屬性和安全性，單藥或與已有的治療慢性乙型肝炎的藥物聯用有望提升慢性乙型肝炎臨床治療理想終點達標率。
該藥已獲得國家藥品監督管理局批準開展臨床試驗。
4.11 GLP-26
GLP-26 是美國埃默里大學（Emory University）研發的一款衣殼抑制劑類，在HepDART 2019大會上公布的數據顯示，GLP-26 表現出單位數納摩爾的抗HBV分泌活性，抑制 pgRNA（EC50= 0.11μM）和HBeAg 產生（EC50 = 0.003μM），并降低cccDNA擴增。在人源化小鼠模型中長期聯合恩替卡韋治療可導致病毒載量和病毒抗原減少，在治療停止后可維持長達12周，且無細胞毒性跡象。作用機理研究表明，GLP-26 通過抑制 pgRNA衣殼化來加速空衣殼的衣殼組裝動力學，從而阻止病毒DNA復制。
在裸鼠/ AD38小鼠模型中研究結果顯示，GLP-26（55 mg / kg，一周3次）或與恩替卡韋聯合用藥45天后， GLP-26 單藥治療的11只小鼠，病毒復制均被抑制（與對照組相比），但是到第45天時，在8只小鼠中觀察到 1.14 log10 反彈。在9只用ETV + GLP-26組合治療的小鼠中，所有病毒復制受到抑制，到第45 天平均降低為 2.05 log10（P <0.005）。在這些小鼠中，有一半在一個或多個時間點無法檢測到 HBVDNA。相比之下，安慰劑治療組7只小鼠在第45天顯示 HBV DNA 滴度平均增加 2.53 log10。
在雄性食蟹猴（2.8-3.7千克）中進行的單劑量藥代動力學（PK）研究顯示，
GLP-26 通過靜脈內（IV，1 mg / kg，n = 3）或口服途徑（PO胃管灌胃，5mg / kg，n = 3）給藥 。相應的PK參數：最大濃度（Cmax）和時間（Tmax），濃度-時間曲線（AUC）下的面積，IV和口服清除率和t1/ 2清除率如下所示：
PO給藥的 GLP-26 吸收緩慢，產生的Cmax低于 IV 劑量，但衰減更慢。 GLP-26 的口服生物利用度約為34％。 口服GLP-26在16小時內產生的平均血漿濃度高于體外EC90。食蟹猴血漿中GLP-26的未結合部分為17％。
4.12 EP-027367
EP-027367 是 Enanta 公司研發的一款新型衣殼抑制劑。此前研究結果顯示，體外試驗中EP-027367可通過調節HBV衣殼裝配并阻斷病毒pgRNA衣殼化。在HepG2.2.15，HepAD38和HepDE19細胞中分別以EC 50s 20,24和40nM 抑制HBV rcDNA 產生作用。對HBV基因型A-H均有活性，效力范圍從7到50nM，并且不受已知核苷（酸）類似物耐藥性變異的影響。
EP-027367與其他HBV抑制劑的聯合使用在體外顯示出增效和協同抗病毒活性。此外，EP-027367可以以亞微摩爾的濃度通過抑制新cccDNA的形成來防止易感細胞系的從頭感染。在人肝臟嵌合體小鼠模型中，以 50,100和200mg / kg BID 口服給藥28天的EP-027367分別使HBVDNA水平從基線分別降低2.2 , 2.7 和 3.0 log。
目前該藥信息已被從 Enanta 公司撤下。
4.13 EDP-514
EDP-514 是一款 Enanta 公司研發的治療乙型肝炎病毒（HBV）的新型二代核心抑制劑，臨床前研究數據表明 EDP-514 是HBV復制的有效抑制劑，當在HBV感染期間早期給予時，可以防止原代人肝細胞中新的cccDNA重新形成。體外數據顯示 EDP-514 是一款泛基因型藥物（即對目前常見的乙肝病毒基因型均有效），且EDP-514與核苷逆轉錄酶抑制劑（NRTI，HBV的當前抗病毒療法）或I類核心抑制劑的聯合用藥還可以獲得疊加和協同抗病毒效應。EDP-514 的體內研究顯示在HBV感染PXB小鼠中具有降低≥4-log病毒載量的優異效果。
目前 EDP-514 已經啟動 Phase Ia/Ib 期臨床試驗并且在招募受試者。
4.14 CB-HBV-001（CB-001）
CB-001是由上海摯盟醫藥開發的一款衣殼蛋白抑制劑，該化合物與目前已經報道的I類（雜芳基二氫嘧啶）和II類（苯基丙烯酰胺或磺酰胺）HBV核衣殼抑制劑相比具有全新的化學結構。前期研究結果顯示，CBHBV-001以劑量依賴性方式促進缺少HBV pgRNA 和 DNA 的衣殼形成。
CB-HBV-001 對不同基因型HBV病毒株和目前對NA HBV抑制劑具有耐藥性的基因型均有抑制作用。此外，CBHBV-001在流體動力學注射HBV小鼠模型中以劑量依賴性方式抑制HBV復制。在PHH測定中，CB-HBV-001顯示出跟替諾福韋在抑制HBV DNA復制上具有累加效應，而在與IFNα聯用時對抑制 HBsAg 和 DNA 也具有累加效應。更重要的是，CB-001對于對I類和II類HBV核衣殼抑制劑具有耐藥性的突變病毒仍然具有良好的抗病毒活性。
據悉摯盟醫藥目前正在對CB-001進行IND申報研究。
4.15 ALG-001075
ALG-001075 是由 Aligos Therapeutics 公司開發的一款衣殼裝配調節劑（CAMs），在 HepG2.2.15 和 HepG2.117 細胞中可以以 EC50值 ≤1nM 抑制 HBV DNA產生。ALG-001075 表現出理想的臨床前安全性，并且在跨物種中也具有出色的藥代動力學（PK）參數。在AAV / HBV小鼠模型中利用 ALG-001075 進行的研究可實現 HBV DNA 呈現劑量依賴性降低，給藥8周后，HBV DNA 的平均最大降幅為5-log10 IU / ml。
4.16 ALG-001024
ALG-001024 是由 Aligos Therapeutics 公司開發的一款衣殼裝配調節劑（CAMs），屬于 II 類（空殼化，empty capsids）衣殼抑制劑。
臨床前研究結果顯示，ALG-001024 可抑制 HepG2.2.15 和 HepG2 117 細胞中 HBV DNA 產生，EC50 / EC90 值分別為 4.59/14.88nM 和 1.45/44.9 nM。在細胞分析中添加40％人血清會導致抗病毒活性平均提高5倍。在HBV感染的原代人肝細胞中證實了這種效力，對 HBV DNA 的EC50 / EC90值為1 .89 /17.01 nM。人肝細胞中cccDNA的形成也被 ALG-001024 阻斷，EC50 / EC90 值為 6.77/35.72 nM。在AAV / HBV小鼠模型中進行給藥14天后評估，HBV DNA 降低了3 log10以上。
4.17 ALG-000184
ALG-000184 是由 Aligos Therapeutics 公司開發的一款衣殼裝配調節劑（CAMs），屬于 II 類（空殼化，emptycapsids）衣殼抑制劑。據公司披露信息顯示該候選藥物 ALG-000184 具有良好的表位效力和良好的口服藥代動力學性能，預計2020年將會進入臨床試驗。
4.18 GST-HG141
GST-HG141 是福建廣生堂藥業開發的一款HBV核心蛋白抑制劑（CpAMs）。前期研究結果表明，GST-HG141 在多個劑量組下均能顯著降低血清的 HBV-DNA水平和 RNA 水平，并且展示了明顯的劑量依賴效應。與 TDF（替諾福韋）對比，中劑量組具有優效的抗病毒復制作用，與 TDF/ETV（恩替卡韋）等核苷類似物聯用更可產生疊加效應。
GST-HG141可破壞乙肝病毒 cccDNA（共價閉合環狀DNA）病毒池的建立（觸及乙肝治愈的關鍵），削減乙肝病毒庫儲備，在多個劑量組下均能顯著降低血清的HBV-DNA（乙肝病毒 DNA）、HBeAg（乙型肝炎病毒 E 抗原）水平，并且展示了明顯的劑量依賴效應。
該藥已獲得國家藥監局批準開展臨床試驗。
4.19 ABI-H3733
ABI-H3733 是由 Assembly Biosciences 公司研發的第三款衣殼抑制劑。此前研究結果顯示，ABI-H3733 對 HepAD38 細胞和 PHH（分別為EC50 5和12 nM）中病毒DNA 復制可有效抑制，并使感染的 HepG2-NTCP 細胞和 PHH 中 的HBeAg，HBsAg 和 pgRNA降低（分別為EC50 43和61nM）。ABI-H3733 抗病毒活性是泛基因型的，并且針對一組已知的衣殼抑制劑耐藥變異體保持活性。未觀察到針對其他病毒（EC50>10μM）或細胞毒性測定（CC50>10μM）的顯著活性。
聯合研究預計與Nuc療法聯合用藥時對病毒具有協同抑制作用。ABI-H3733具有良好的物理性質，較低的藥物相互作用潛力和多種物種中有利的PK譜。
作用機制研究表明，阻斷 pgRNA 的衣殼化和破壞預先形成的衣殼（EC50 133 nM）的效力增強，導致在感染期間將含有rcDNA的衣殼運輸到細胞核期間過早解體。使用Southern 印跡分析，ABI-H3733 可抑制 cccDNA 形成，EC50為125nM。
5.HBsAg 抑制劑（HBsAg Inhibitors）
HBsAg 抑制劑主要通過干擾乙肝表面抗原（HBsAg）的產生和分泌來實現抗乙肝病毒。該類藥物目前的代表藥物有 REP 2139、REP 2165、ALG-010133、GST-HG131 和 GST-HG121等。
5.1 REP 2139 & REP2165
REP 2139 和 REP 2165是由加拿大公司Replicor 研發的兩款HBsAg 抑制劑，在REP401 研究中證實了 REP 2139 和 REP 2165 具有生物等效性。目前REP 401研究中的完整 HBV RNA 和 HBcrAg 結果仍在等待收集中。
REP 401研究中，36名受試者完成了治療并至少接受了24周的隨訪，其中32名受試者完成了48周的隨訪。在這些受試者中，有79％獲得了病毒學控制（HBV DNA≤2000IU / mL，正常ALT），另外39％獲得了功能性治愈（未檢測到 HBV DNA ，HBsAg <LLOQ，正常ALT）并伴有 HBsAg 血清學轉換。在89％的受試者中肝功能保持正常。
在REP 301-LTF拓展隨訪研究中，有10名受試者完成了3.5年的隨訪，有1名受試者完成了3年的隨訪。這些受試者中，有7/11名受試者的 HDV RNA 靶點仍未檢測到，其中4名具有HBsAg 血清學轉換的 HBV功能性治愈，3名實現乙肝病毒控制。在8/11名參與者中肝功能保持正常。
5.2 ALG-010133
ALG-010133 是一款由 Aligos Therapeutics 公司開發的 HBsAg 抑制劑，屬于反義寡核苷酸（ASO），是一種在 HepG2.2.15 和 HepG2-NTCP /活HBV系統中具備以個位數nM EC50 值抑制 HBsAg 釋放的抑制s抗原轉運的寡核苷酸聚合物（STOP），其效能比目前正在臨床試驗的核酸聚合物（NAP）高100倍以上。在嚙齒動物和NHP研究中，ALG-010133安全且耐受性良好，并且在皮下給藥后可達到高藥物濃度和持續的肝臟藥物濃度。
5.3 GST-HG121
GST-HG121 是一款由廣生堂開發的 HBsAg 抑制劑，體外及動物藥效試驗顯示，GST-HG121 具有抑制乙肝表面抗原的創新治療機制，通過降解 RNA 的方式發揮作用，可以有效地抑制 HBsAg 表達，大幅降低乙肝表面抗原滴度，有望大幅度提高乙肝表面抗原轉陰率，恢復免疫監視機制，有助于提高治愈率。
5.4 GST-HG131
GST-HG131是一款由廣生堂開發的 HBsAg 抑制劑，目前未見有關該藥的更多公開信息，但該藥的臨床試驗申請已經獲得國家藥監局正式受理。
6.反義分子（Antisense Molecules）
此類藥物通過與病毒mRNA結合阻止其轉變為病毒蛋白從而抑制病毒復制。跟RNAi療法藥物作用于乙肝病毒作用機理相似。代表藥物有 GSK33389404(IONIS-HBV-LRx)、GSK3228836(IONIS-HBVRx)、ALG-ASO和HBV-LNA ASO等。Spring Bank公司與美國國立衛生研究院（NIH）所屬國家過敏和傳染病研究所（NIAID）也在抗乙型肝炎病毒（HBV）反義寡核苷酸化合物領域有研究合作，研究產品代號為SB 527 & SB539。其它公司或研究機構也在該領域有所探索研究并發表過研究結果，但多數為臨床前研究結果，此處不表。
6.1 GSK33389404(GSK404 ，IONIS-HBV-LRx)
GSK404 是一款由 Ionis 公司跟 GSK 公司合作研發的反義藥物，是配體共軛反義（LICA）技術的2.0代產品，設計用于降低跟乙肝病毒感染和復制相關的病毒蛋白，包括乙肝表面抗原（HBsAg）。
在接受核（苷）酸類似物抗病毒治療病毒情況穩定的慢乙肝受試者中進行的 Phase IIa 期研究結果顯示。受試者被隨機分為接受安慰劑或 GSK404 30mg (每周用藥一次，wk), 60 mg wk, 120 mg wk 或 120 mg (每兩周一次，BW)皮下注射（SC），共12周。
GSK404 表現出劑量依賴性的 HBsAg下降。使用 GSK404120 mg wk時，第29天的 HBsAg 平均值±SD log10 IU / mL 與基線相比為 -0.45±0.22 IU / mL。60 mg wk（TMD 240mg），120 mg BW（TMD 240mg）和 120 mg wk（TMD 480mg）治療組的三名受試者的HBsAg 降低量分別為1.54 log10（第85天），2.36log10（第92天）和 2.72 log10（第85天），并且均沒有出現ALT突發性升高。在GSK404 治療結束時，沒有受試者HBsAg水平處于檢測下限以下。
6.2 GSK3228836(GSK836，IONIS-HBVRx)
GSK836 是一款由 Ionis 公司跟 GSK 公司合作研發的反義藥物，是配體共軛反義（LICA）技術的2.0代產品，設計用于降低跟乙肝病毒感染和復制相關的病毒蛋白，包括乙肝表面抗原（HBsAg）。
研究人員在未經治 HBV DNA ≥2x103 IU/mL 慢乙肝受試者中進行的 Phase IIa 期研究結果顯示。受試者在第1、4、8、11、15和22天通過皮下注射（SC）GSK836 150mg（n =6）、300mg（n = 12）與安慰劑（n = 6）進行治療，持續4周。
GSK836 表現出與劑量相關的 HBsAg 降低。在第29天時，150mg（每月總劑量（TMD）900mg）和 300 mg（TMD 1800mg）劑量組，HBsAg 平均值±SD log10 IU / mL 與基線相比的變化分別為 -0.500±0.5689 IU / mL（相對于安慰劑，p = 0.250）和-1.556±1.379 IU / mL（相對于安慰劑，p = 0.001）。三名受試者的 HBsAg 降低 > 3.0 log10 IU / mL，其中兩名受試者的 HBsAg 水平降至定量下限以下（LLoQ，0.05IU / mL）。 在反義寡核苷酸（ASO）治療停止后至少28天和 102天，HBsAg 仍低于LLoQ。HBsAg 降低與ALT突發性升高有關（≥2xULN）。
6.3 ALG-ASO
ALG-ASO 是由 Aligos Therapeutics 公司研發的一款反義寡核苷酸（ASO），該款藥物采用兩種觸發物（S + X），已有的研究結果顯示，該藥經多天給藥后，針對肝臟的先導序列在小鼠HBV模型中分別表現出出色的安全性和有效性。 在體外，已證明在抑制 HepG2.2.15細胞中的 HBsAg 方面，反義寡核苷酸（ASO）跟抑制s抗原轉運的寡核苷酸聚合物（STOP）的組合具有明顯的協同作用。
6.4 HBV-LNA ASO
HBV-LNA ASO 是由羅氏公司研發的一款鎖核酸反義寡核苷酸，乙肝動物模型研究顯示，HBV-LNA ASO 和 RO7020531 的所有組合均明顯優于各自單一療法。HBV-LNA ASO 單一療法可在治療期間將 HBsAg 降低 2.8log（<LLOQ），并將 HBV DNA 水平降低 3.4log（<LLOQ）， 然而在停藥階段兩者均迅速反彈。相反，在治療結束后，HBV-LNAASO 和 RO7020531 的組合將反彈延遲了數周，并且到研究結束時，病毒標記尚未恢復到基線水平。聯合治療組小鼠還檢測到高水平的抗HBs IgG和持續的抗HBs B細胞反應。
6.5 SB 527 & SB 539
SB 527 和 SB 539 是 Spring Bank公司研究人員設計出來的兩款可靶向所有HBV病毒轉錄物的新型嵌合反義寡核苷酸（CASOs），是通過將免疫調節劑二核苷酸SB9000跟可切割的連接體與反義寡核苷酸(ASO)進行鏈接而成。
研究顯示，嵌合反義寡核苷酸（CASOs）的效力比不含 SB 9000 的相應反義寡核苷酸(ASO)效力高約10倍。
在HepG2.2.15細胞中，兩個先導嵌合反義寡核苷酸（CASOs） SB 527 和 SB539 降低了 HBV DNA水平，EC50值在 10 至 99 nM 之間（CC50>500 nM）。
此外，SB 527 和 SB 539 在 PHH 分析中僅以低納摩爾 EC50 即可促使 HBV DNA 和病毒抗原（HBsAg和HBeAg）顯著降低。 SB527 和 SB 539 的目標 mRNA 區與HBV基因型A-H的同源性> 98％。
7.治療性乙肝疫苗（Therapeutic Vaccines）
治療性疫苗是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的機體中，通過誘導特異性的免疫應答，達到治療或防止疾病惡化的天然、人工合成或用基因重組技術表達的產品或制品屬于特異性免主動疫療法。治療性乙肝疫苗是針對慢性乙型肝炎患者或HBV 攜帶者，通過不同途徑呈遞乙肝抗原，打破機體的免疫耐受，有效誘導免疫應答，達到清除乙肝病毒目的。治療性乙肝疫苗主要分為基因工程蛋白疫苗、DNA疫苗、DC疫苗等。
目前全球在研的治療性乙肝疫苗有較多，代表性的包括ABX203（HeberNasvac）、AIC 649、INO-1800、HB-110、TG1050(T101)、HepTcell、JNJ 64300535、CARG-201、Chimigen HBV和BRII-179（VBI-2601）等。其他如GS-4774、Theravax (DV-601)、ePA-44、HB02 VAC-AND等治療性乙肝疫苗多無更多公開信息已失敗，此處不表。另有不少公司也宣稱進行著治療性乙肝疫苗的研發，但均未見公開信息披露或多為臨床前的研究，此處不表
7.1 ABX203（HeberNasvac）
HeberNasvac 是古巴基因工程與生物技術中心(CIGB)研發的一款治療性乙肝疫苗，含乙肝表面抗原（HBsAg) 和乙肝核心抗原(HBcAg)。該款疫苗目前仍有在做臨床研究，且也有改良版在進行臨床前測試。
在2019 AASLD上發表了一項在日本進行的臨床試驗結果，受試者基本情況：核苷（酸）類似物治療的29例慢乙肝患者（NA組：年齡49-66歲，ALT：16-28 U / L，HBsAg：93-1942 IU / mL）和41例無活動性肝炎的HBV攜帶者（無癥狀組：年齡：（44-65歲，ALT：16-29 U/L，HBsAg：267-3267 IU/mL）。受試者每2周給藥一次，共10次。
在NA組中，有78.9％的患者表現出 HBsAg 降低，EOT后6個月的平均 HBsAg 降低為19.9％。38.5％的患者血清中出現抗HBs。
NA組中有2例患者獲得了功能性治愈。在無癥狀組中，有85.2％的患者出現 HBsAg 降低。68.2％的無癥狀患者觀察到 HBV-DNA 降低，并且3例患者表現出持續的HBV DNA陰轉。無癥狀組中有2例獲得了功能性治愈。
7.2 AIC 649
AIC 649 是AiCuris 公司研發的一種滅活的羊副痘病毒(iPPVO)顆粒制劑，具有獨特的免疫學活性包括調節細胞因子釋放和激活T細胞應答。在2019EASL上公布的 Phase I期臨床結果顯示，32名HBeAg陰性和陽性的經治和未經治慢乙肝患者作為受試者，接受單劑量遞增用藥。
與安慰劑（8 / 8,100％）相比，AIC649 治療患者（20 / 24,83.7％）報告的治療緊急不良事件（TEAE）報告較少。接受 AIC649 用藥患者沒有藥物相關，嚴重或重度TEAE。AIC649 對生命體征，心電圖，血液學，臨床化學或尿分析沒有明顯影響。沒有肝炎爆發。
AIC649單劑量用藥后，有證據表明先天性免疫激活，包括 IL-1β，IL-6，IL-8，IFN-γ增加，IL-10血漿水平降低。IFN-γ在最高劑量組中顯示出一致的反應。CD4 T細胞效應物記憶群體似乎從劑量組2向上一直擴展。
大多數患者的 HBV DNA 和 HBsAg 水平基本沒有變化。然而，2例（1例安慰劑，1例劑量組3）在隨訪結束時顯示 HBV DNA 明顯減少。
AIC649治療的患者實現HBeAg消失并出現抗HBe，盡管HBsAg水平不變，但出現短暫的抗-HBs Ab陽性。在劑量組3和4中，共有3例患者在治療后HBV DNA水平顯著高峰：2例患者HBsAg水平沒有變化，但1例患者（劑量組4）在隨訪期間治療后1年 HBsAg 水平持續降低至 32%。
7.3 INO-1800
INO-1800是Inovio公司研發的一種治療性乙肝疫苗，臨床前研究數據表明，該疫苗能夠產生強大的T細胞和抗體反應，并在小鼠模型中引發了針對性的肝細胞清除。已公布的Phase I期臨床結果顯示其具有良好的安全性，耐受性并且產生病毒特異性T細胞，包括CD8 +殺傷T細胞，達到 Phase I期臨床研究的目標。
目前該疫苗仍在進行臨床試驗但在2019年未見更多公開進展報道。
7.4 HB-110
mHB-110 是由韓國同和制藥株式會社研制的一款新型 DNA 疫苗，前期在BALB/c 或 HBV轉基因小鼠研究中，HB-110具有免疫原性并檢測到T細胞和抗體應答產生。
而在韓國慢乙肝患者中進行的Phase I期臨床研究結果顯示，mHB-110 誘導的T細胞核抗體應答比在小鼠中的應答更高。跟阿德福韋酯聯用的慢乙肝患者中沒有觀察到不良反應事件。HBV特異性T細胞應答在中高劑量組的部分慢乙肝患者中出現，對ALT正常化轉歸和 HBeAg 血清學轉換也表現出積極作用。接受高劑量 HB-110 用藥的一例慢乙肝患者在疫苗接種期間出現 HBeAg 血清學轉換，可能跟疫苗誘導的T細胞應答但沒有ALT升高有關。HB-110 在慢乙肝患者中安全性耐受性良好，相較于在動物模型中的結果， HB-110 在韓國患者中誘導的HBV 特異性T細胞應答和HBeAg 血清學轉換要較在白人人中弱。
目前該款疫苗在2019年未見有更進一步的研發進展信息公布。
7.5 TG1050
T101是治療性乙肝疫苗TG1050的中國對應物，是一種表達多種HBV特異性抗原（聚合酶，核心和包膜）的復制缺陷型腺病毒血清型5（Ad5），可用作慢乙肝患者的治療性疫苗。
在2019歐洲肝病學會年會上，研究人員報告了該疫苗在中國人群的 phase I期臨床結果。共有36名在NUC治療后HBV DNA陰性的慢乙肝患者被納入單劑量（SD）隊列和多劑量（MD）隊列研究。患者隨機接受單次皮下注射T101（1.0E + 9VP，1.0E + 10VP，1.0E + 11VP）或安慰劑，比例為3：1，并且在SD組中每個劑量登記4名患者。對于MD隊列，患者隨機接受每周一次共三次皮下注射T101（1.0E + 10VP，1.0E + 11VP）或安慰劑，比例為3：1，每個劑量登記12名患者。
在SD和MD隊列中，T101均可耐受。所有不良事件均為1級或2級。未觀察到突發ALT升高，沒有SAE且沒有免疫相關AE的跡象。最常見的AE是流感樣癥狀和注射部位反應（硬結，疼痛和瘙癢），并且大多數在給藥后1~3天內消失。
T101的施用可以在慢乙肝患者接種后2周快速誘導HBV特異性（POL，核心或ENV）T細胞免疫應答，并且在疫苗接種后持續至少12周。T101可刺激機體產生NAD5并在給藥后第4周達到峰值濃度，給藥后第12周滴度降低。還觀察到初步的抗病毒效果。給藥后第4周，1.0E + 10VP劑量組HBsAg水平平均下降約22％，最大下降達1.14 Log。
7.6 HepTcell
HepTcell 是 Altimmune 公司開發的一款合成的免疫治療產品，由9種肽組成，旨在驅動針對幾種HBV抗原的保守區域的T細胞免疫應答。IC31?是一種基于TLR-9激動劑的佐劑配方，旨在最大限度地減少全身暴露。
公司此前在2019 EASL 年會上公布的 Phase I期結果并不如意，但在英國和韓國根據臨床試驗協議進行的 Phase I期臨床研究中，給予HBeAg陰性慢乙肝患者兩次劑量水平的 HepTcell 肽每三月注射一次，使用和不使用IC31?佐劑（Valneva）作為恩替卡韋或替諾福韋的附加治療。所有的組別都具有良好的耐受性，與IC31?聯合給藥的高和低肽劑量均出現針對HBV抗原細胞免疫應答增加。公司表示2020年上半年啟動該產品的 Phase II期臨床試驗。
7.7 JNJ-64300535
JNJ-64300535 是一款由 Janssen 公司跟 IchorMedical Systems 合作研發的DNA疫苗，采用的是Ichor Medical Systems 公司的 TriGrid 輸送系統進行給藥。該款疫苗已經在進行 Phase I 期臨床試驗，目前并未見更多臨床試驗信息披露。
7.8 CARG-201
CARG-201 是由耶魯大學醫學院的分支機構 CaroGen 研發的一款治療性乙肝疫苗，該機構是感染性疾病和癌癥變革性免疫治療的開發者，致力于為病毒樣囊泡的產生和發展（VLV）為基礎的納米疫苗來解決范圍廣泛的傳染病和慢性疾病。目前未見更多有關該款疫苗的公開測試數據。
7.9 Chimigen HBV
Chimigen HBV 是 Akshaya 公司開發的一款治療性乙肝疫苗，該款疫苗包含HBV S1和S2片段，核心和鼠類Fc片段，是一個重組融合蛋白。
已公布的研究結果顯示，融合蛋白主要通過CD32和CD206受體與DC結合。與運鐵蛋白的共定位表明攝取是通過受體介導的內吞作用。用來自未感染和慢性HBV攜帶者的裝載mDC的疫苗刺激T細胞導致T細胞增殖，并導致CD4 +和CD8 +T細胞中HBV抗原特異性IFN-γ，TNF-α，顆粒酶B和穿孔素的產生。
在來自慢性HBV感染患者的PBMC中，該疫苗誘導了T反應細胞（CD4+ CD25-）的產生。來自未感染和HBV感染供體的活化T細胞殺死了接種疫苗/抗原的靶細胞。
Chimigen HBV在綿羊中產生了強大的體液和細胞介導的免疫反應。在轉基因小鼠中，觀察到血清ALT和IFN-γ水平升高。在持續感染DHBV的鴨子中，拉米夫定撤藥后病毒血癥發生短暫下降，病毒血癥反彈的時間有一定延遲。
7.10 BRII-179（VBI-2601）
BRII-179（VBI-2601） 是一款由 VBIVaccines 公司研發的新型重組蛋白免疫治療候選藥物。該款疫苗通過多種作用機制可同時靶向B細胞與T細胞，包括中和循環中的乙肝病毒，阻斷肝細胞免受由Pre-S1介導的乙肝病毒感染，從而促進被乙肝病毒感染肝細胞的免疫介導清除。目前，許多其他在研藥物主要在受感染的肝細胞內部針對病毒轉錄下游環節起作用，而BRII-179（VBI-2601）影響乙肝病毒生命周期中關鍵的細胞外步驟，從而恢復人體對感染的免疫控制能力。該款疫苗已經在國內進行 Phase Ib /IIa 期臨床研究，初步人體概念驗證數據預計將于2020年下半年公布。
8.靶向先天免疫防御途徑（Innate Immune Defense Pathway）藥物
此類藥物通過激活先天免疫防御系統達到抗病毒作用，代表藥物有 Inarigivir (SB9200)，GS9688，RO7020531，RG7854 和JNJ‐4964 (AL‐034/TQ‐A3334)等。
8.1 Inarigivir (SB9200)
Inarigivir (SB9200) 是由 Spring Bank Pharmaceuticals 公司開發的一款免疫調節劑，是一種小分子二核苷酸，該藥口服有效，具有直接作用和免疫調節活性，刺激宿主固有的抗病毒應答。該藥與細胞質模式識別受體視黃酸誘導基因（RIG-I）結合以增強RIG-I與HBV前基因組RNA的5'-ε區域的結合，通過置換HBV Pol 或阻止 pgRNA 衣殼化和復制復合物的組裝實現抗病毒作用。
目前該藥正跟替諾福韋艾拉酚胺（Vemlidy，TAF 25mg）聯合用藥在慢乙肝受試者中進行 Phase IIb 期臨床試驗。
在該試驗中，30例HBV感染患者接受了低劑量的 inarigivir 50mg 加 Vemlidy 治療12周，而12例HBV感染患者僅接受 Vemlidy 單藥治療12周。兩組人群之后將繼續接受單獨的 Vemlidy 治療，持續36周。
第一個隊列的中期主要結果表明，在第12周，inarigivir 50mg 加 Vemlidy 治療組的30名患者中有7名患者獲得 HBsAg 應答，并滿足研究的首要有效性目標，即，相較于基線水平，治療結束時 HBsAg 下降幅度等于或大于0.5 log10 IU/mL。
如果排除在進入研究之前出現ALT突發升高跡象的患者，則該組中其余28位患者中的5位在第12周時為 HBsAg 應答者。在完成的 Spring Bank Phase II期 ACHIEVE 試驗的inarigivir 50mg 單藥隊列中，14例患者中僅有1例患者在第12周時為HBsAg應答者。
在該 Phase II 期試驗的 Vemlidy 組中，12名患者中有3名是 HBsAg 應答者。如果排除在進入研究之前出現ALT突發升高跡象的患者，則該組中其余10位患者中只有1位在第12周時是HBsAg應答者。
50 mg inarigivir 和 Vemlidy 的聯合給藥安全性和耐受性良好，在12周的治療期內未觀察到嚴重的不良事件。緊急治療不良事件的嚴重程度從輕度到中度不等。
Inarigivir 50mg 加 Vemlidy 隊列的研究正在進行進一步分析，以及對逐步增加劑量的inarigivir（200mg 和400mg）與 Vemlidy 聯合應用在慢乙肝患者中的安全性，療效和藥效學的評估也正在進行中。
據最新信息顯示，由于在Phase IIb 期 CATALYST試驗中發現3名inarigivir400mg用藥的受試者出現肝細胞功能障礙和丙氨酸轉氨酶（ALT）升高的實驗室檢查證據，且可能與肝損傷而不是免疫激活有關，公司已經決定暫停該藥的所有受試者用藥和招募工作。
8.2 GS9688
GS9688 是Gilead公司的一款選擇性小分子toll樣受體8（TLR8）激動劑，在慢乙肝土撥鼠模型中， GS-9688 誘導實現了更長時間的血清 WHV DNA 和 WHsAg 抑制, 減少肝內cccDNA 并誘導產生可檢測水平的 anti-WHsAg 。
已公布的Phase II期臨床結果顯示，48名（HBeAg 陽性和 HBeA 陰性）受試者分兩個隊列進行評估，分別使用GS-9688 3.0 mg，GS-9688 1.5 mg 和安慰劑（2：2：1），每周一次（QW），與口服抗病毒藥物（OAV）結合使用，連續24周。
在分別使用 3.0 mg GS-9688，1.5 mg GS-9688 和安慰劑治療的患者中，觀察到 0％，10％ 和 0％的患者出現大于等于3級的不良反應事件（AE）。研究中的1名患者（HBeAg 陰性，1.5mg組）在24周時達到 HBsAg水平下降≥1 log10 IU / mL 的主要終點。1名患者（HBeAg陰性，3 mg組）HBsAg 消失，另一名患者（HBeAg陽性，1 5 mg組）在24周時達到HBeAg 消失。還觀察到 GS-9688 治療組血清 IL-1RA 和 IL-12p40 呈現劑量依賴性增加。在治療過程中某些時間點，還觀察到T細胞和NK細胞亞群的重新分布，且在某些情況下與臨床參數具有相關性。接受GS-9688治療的一部分患者表現出針對HBV核心抗原的循環T細胞增加。
8.3 RO7020531
RO7020531是羅氏公司開發的一款選擇性 Toll樣受體（TLR）7激動劑 RO7011785 的雙前藥。前期研究結果顯示，RO7020531 在小鼠模型中主要刺激脾和淋巴結中的 I 型干擾素應答，但不在胃腸道（GI）道中。在 AAV-HBV 小鼠模型中觀察到 RO7020531 抗HBV作用呈現劑量依賴性方式，其中 TLR7 激動劑顯著降低 HBV DNA 和 HBsAg 水平。在 AAV-HBV 模型中重現了由 RO7020531 引發的先天免疫反應，例如細胞因子和干擾素刺激基因（ISG）的上調。
已經公布的 I 期臨床試驗部分數據顯示，該藥在中國健康志愿者和慢乙肝患者中的安全性和耐受性良好，并且在慢乙肝受試者中給藥后具有可預測的PK和免疫激活的確鑿證據。在慢乙肝受試者中用藥6周后進行6周隨訪，已公布的部分數據顯示，基線時各受試者 HBsAg 水平存在較大差異（1.01-25,010 IU / mL）。治療結束時 HBsAg log10下降的平均值（標準差）為安慰劑：0.0102（0.0642）；150mg劑量組：0.0243（0.0845）; 170mg劑量組：-0.0410（0.1611），并且在隨訪6周后安慰劑的為：-0.0457（0.0644）； 150mg：-0.0728（0.1124）; 170mg：-0.1392（0.1508）。
該藥跟鎖核酸反義寡核苷酸（HBV-LNA ASO）聯合用藥的研究結果顯示，在 AAV-HBV 小鼠模型中兩藥聯用8周可使相較于任何一味藥單藥治療的 HBV-DNA 和 HBsAg 的反彈時間延長，這或與強大的免疫學反應相關。
8.4 RG7854
RG7854 是羅氏公司研發的一款Toll樣受體7（TLR7）激動劑，并可部分激活TLR8。目前處在 Phase I 期臨床中評估用于慢乙肝治療安全性和效用，未見更多公開信息。
8.5 JNJ‐4964 (AL‐034/TQ‐A3334)
JNJ-64794964（JNJ-4964）是強生公司從正大天晴公司獲得的一種開發用于慢性乙型肝炎感染治療的在研藥物，屬于口服toll樣受體-7激動劑。此前的臨床前研究數據顯示，在AAV / HBV 小鼠中給予口服 JNJ-4964 12周，該藥具有有效和持續的抗HBV活性，導致 HBsAg 血清轉換和可檢測的HBsAg特異性T細胞和B細胞反應。
已公布的部分Phase I期臨床結果顯示，在健康成人中單劑量口服 0.2-1.8mg JNJ-4964 安全性，耐受性良好，表現出與劑量成比例的PK和細胞因子/ ISG誘導。不良反應溫和且可逆。
目前該藥已經啟動一項單中心，隨機，前瞻性，開放標簽Phase II期臨床研究。
9.宿主靶向途徑（Host Acting Pathway）藥物：誘導程序性細胞死亡（細胞凋亡）的化合物
9.1 APG-1387
APG-1387是亞盛醫藥自主設計開發的、具有全球知識產權的新一代凋亡蛋白抑制因子（IAP）高效特異性抑制劑，主要通過模擬內源性Smac分子降解IAPs來誘導和加速細胞凋亡的進程。臨床前研究發現，慢性乙肝患者肝內IAPs分子表達上調，導致HBV感染的肝細胞發生免疫逃避，不能被特異性T細胞殺傷。APG-1387治療可有效抑制肝細胞中的IAPs表達，促進病毒特異性T細胞介導的HBVDNA和HBV表面抗原的消除，從而治愈慢性HBV感染。IAP抑制劑用于治療乙肝病毒感染的優勢在于，依靠特異性T細胞的識別能力，能優先殺死感染細胞而不影響健康細胞。
該藥目前正在慢乙肝患者中進行 I 期臨床研究，并且受試者也在招募中。
9.2 CRV431
CRV431是Hepion（以前的 ContraVir ）公司研發的一款環孢菌素A（CsA）的非免疫抑制類似物（親環蛋白抑制劑），其主要生化作用是抑制在蛋白質折疊中起關鍵作用的親環蛋白異構酶。CRV431在實驗模型中通過減少多種感染標志物（包括HBV DNA，HBsAg，HBeAg和細胞對HBV的攝取）顯示其有望成為當前乙型肝炎治療的補充。
CRV431的 Phase I 期臨床研究安全性結果表明，CRV431耐受性良好，無嚴重不良事件（SAE），無劑量限制性毒性或劑量依賴性不良事件。來自75mg，225mg 325mg 和 525mg 健康志愿者組的數據顯示 CRV431 被迅速吸收，Tmax值范圍為1-4小時。CRV431的全血暴露，AUCinf-obs和 Cmax 與劑量相關，分別高達325mg，范圍分別為20,917-103,833hr.ng/ml 和 334-1655ng / ml。末端排除半衰期t?約為100小時。
該藥在慢乙肝受試者中的臨床數據目前未見公布。從已公布的其他信息顯示，公司似乎已經將該藥的研發重心轉向脂肪肝和脂肪肝性肝纖維化的治療上，而在慢乙肝領域的研究可能會被擱置。
9.3 AB-452
AB-452 是 Arbutus 已鑒定出的幾種小分子HBV RNA 去穩定劑（destabilizer）的一款 ，該分子已經在臨床前試驗顯示出減少HBV蛋白（包括HBsAg）的作用。這是一個小分子，但它可以像RNAi一樣阻止病毒產生蛋白質。
Arbutus 在季報中表示仍然致力于口服RNA去穩定劑的開發，且正在一系列體外和體內研究中進行評估，以決定是否開始臨床試驗之前進一步表征該化合物作用機制，安全性和藥代動力學特征。
10.基因編輯
基因編輯是指對DNA核苷酸序列進行定點修飾（刪除和插入等操作）的一項技術，該技術可精確剪斷靶DNA片段并插入新的基因片段，既可以模擬基因的自然突變，又可以修改編輯原有基因組，真正實現“編輯基因”。目前國內外使用基因編輯技術進行的非人體研究非常多，暫時未見使用該技術用于慢乙肝治療的臨床試驗研究公開報道。（
11.其它類
11.1 Lenvervimab（GC1102）
Lenvervimab（GC1102）是一款韓國 GreenCross 公司研發的單克隆抗體（重組人乙型肝炎免疫球蛋白）藥物，旨在通過降低外周血的HBsAg水平來改善持續病毒學應答，從而提高治療效果。在APASL2019上，韓國學者報告了Lenvervimab單次和多次給藥在慢性乙型肝炎（CHB）患者中的安全性。
這是一項前瞻性、開放標簽、試驗藥物序貫劑量遞增的單中心研究。研究納入血清HBsAg≤1 000 IU/mL的CHB患者。A組24例，單次給藥；B組29例，多次給藥。共四個劑量水平：80,000 IU、120,000 IU、180,000 IU和240,000 IU。
結果顯示，各個劑量水平均未出現劑量限制性毒性。給藥劑量達120,000 IU時，兩組患者均未出現不良藥物反應。但在240,000 IU劑量水平，可觀察到輕度不良事件（潮紅、惡心和頭暈），似乎與給藥速度有關。除240,000 IU水平外，劑量增加，HBsAg水平與基線相比的最大變化值（對數轉換后）也增加，出現于末次給藥的2~24小時內。
研究認為，GC1102單次或多次給藥治療CHB，有很好的耐受性和安全性。
11.2 EYP001
EYP001是一款 Enyo Pharma 公司研發的類法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)激動劑。2019AASLD 年會上公布了Phase Ib期臨床結果。
研究招募了73名慢乙肝患者作為受試對象，3例患者因皮疹而提前終止治療，先前已存在不相關的邊界QT延長和瘙癢。最常見的不良事件是中度胃腸道不適。QD 32例患者中有4例，BID方案18例中有11例發生短暫性瘙癢。
所有 EYP001 劑量的FXR參與者都出現C4降低和FGF19增加。有4例患者發生了短暫性ALT升高：3例3級（5倍ULN）和1例4級（10倍ULN），無其他肝功能異常。在第29天的觀察顯示，EYP001對DNA降低沒有額外作用。
使用 400mg QD EYP001，平均 HBsAg 下降為-0.1 log10 IU / mL（p <0.05）。EYP001 300mg QD 與 peg-IFN 聯合使用時，平均 HBV pgRNA 下降為-1.7 log10 Cps / mL（p <0.05），平均 HBcrAg 下降為-0.9 log10 U / mL（p = 0.15），而安慰劑組無顯著下降（-0.2 log10 Cps / mLpgRNA，-0 4 log10 IU / mL HBcrAg）。
11.3 RG6084
RG6084 是羅氏公司采用鎖核酸（LNA）技術開發的一款用于慢乙肝治療的新藥。目前已進入 Phase I 期臨床，未見更多公開數據信息。
11.4 RG6217
RG6217 是羅氏公司采用鎖核酸（LNA）技術開發的一款用于慢乙肝治療的新藥。目前已進入 Phase I 期臨床，未見更多公開數據信息。
11.5 LTCR-H2-1
LTCR-H2-1 是 LION TCR 公司研發的一款T細胞免疫調節劑。目前處于臨床前研究階段，未見更多研究數據公布。
11.6 VIR-3434
VIR-3434 是一款Vir Biotechnology 公司研發的皮下注射單克隆抗體，旨在阻斷HBV所有10種基因型進入肝細胞，并降低血液中病毒和亞病毒顆粒的水平。 VIR-3434被設計為具有延長的半衰期，并可能在感染者中充當針對HBV的T細胞疫苗。 Vir計劃在2020年上半年提交VIR-3434的CTA。
11.7 HH-003 注射液
HH-003 注射液是由華輝安健公司研發的一款人源化單抗，未見更多實驗數據披露，目前已獲得監管部門批準開展Phase Ib期臨床試驗。
11.8 G12抗體
G12抗體是由復旦大學上海醫學院研發出來的一款單克隆抗體，目前該藥已轉讓給山東泰邦生物。先前研究發現，在高壓尾靜脈注射慢乙肝小鼠模型中，給小鼠使用抗乙肝全人源中和抗體G12。單劑量的G12抗體治療即可非常有效地將小鼠循環中的乙肝表面抗原水平顯著降低近一個月，且每月一針共計三針的G12治療不僅可有效清除乙肝小鼠血清中表面抗原，還可促進小鼠主動產生乙肝表面抗體，而使用無關抗體或商品化乙肝免疫球蛋白（HBIG）的對照組則沒有任何治療效果。
以上便是略曉薛所掌握的目前全球在研乙肝新藥大致情況，有遺漏的信息歡迎各位進行補充。此外，如CAR-T療法、PD-1/L1抑制劑、核糖核酸酶H抑制劑（Ribonuclease H Inhibitors）等在慢乙肝治療領域也有探索，但多處在基礎研究階段并且多無具體代號，此處不展開，感興趣的可以去搜索相關文獻了解。
12.討論
現有的核苷（酸）類似物和干擾素對慢乙肝治愈率有限，隨著功能性治愈【功能性治愈（functional cure）：在完成有限治療后，血清中 HBsAg 和 HBV DNA 水平持續處于檢測下限水平，伴隨或不伴隨乙型肝炎表面抗體（抗HBs）的血清學轉換，肝功能恢復正常，肝細胞肝癌風險降低】概念的普及，學界已普遍接受慢乙肝功能性治愈作為短期目標，對現有藥物而言這是一個可部分企及的目標，由此我國誕生了全球首個慢乙肝功能性治愈專家共識。現有藥物的研發方向也將以功能性治愈作為可及的目標。
從上述在研乙肝新藥描述不難看出，現有在研藥物距離功能性治愈慢乙肝已不遙遠，跟現有藥物聯用情況下甚至已經有部分患者可實現停藥后3年沒有檢測到病毒，如表面抗原（HBsAg）抑制劑REP 2139和REP 2165，其他如RNAi療法、治療性乙肝疫苗、反義分子等在臨床試驗中也觀察到大幅度的表面抗原降低。當然，這些藥物的實際臨床效用仍有待進行更長時間更大規模的臨床試驗加以證實。
在涌現諸多靶向病毒生命周期不同階段或靶向宿主因子的新藥同時，很遺憾也觀察到某類新藥甚至還未能實現上市便已出現病毒耐藥情況發生，如衣殼抑制劑AB-506、GLP-26等，這無疑給治愈性慢乙肝新藥研發帶來更艱巨挑戰。
現有的土撥鼠模型、鴨模型、小鼠模型、樹鼩模型、猴模型和豬模型等只能部分模擬人體環境，更好的HBV感染動物模型的研究仍有待突破。現有標志物如HBV DNA、HBeAg等尚無法完全滿足臨床需求，新興生物標志物如HBV RNA、cccDNA、HBV pgRNA、抗-HBc、HBcrAg等進行全面檢測的時機由于條件限制還未完全成熟，都有待未來研究加以徹底解決。無疑這些問題都將直接影響到治愈性慢乙肝新藥研發，目前炙手可熱的人工智能技術應用于生物醫藥研發測試已展現出潛力，但仍有待實際臨床觀察。
13.結語
以上便是略曉薛所能掌握的在研乙肝新藥情況，其中遺漏之處歡迎掌握更多信息的朋友進行補充說明，在此謝過！歡迎媒體及個人轉載，但媒體或個人自媒體轉載請務必注明來源：肝臟時間微信公眾號或醫諾醫學，謝謝！
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