GSK在研乙肝新藥GSK836 和 GSK404哪個效果更好？

乙型肝炎病毒復(fù)制和病毒蛋白產(chǎn)生發(fā)生在肝細(xì)胞中。盡管肝臟是基于核酸的藥物（例如反義寡核苷酸（ASO））的主要靶器官之一，但在全身性給藥后，高百分比的反義寡核苷酸（ASO）會分配到非實(shí)質(zhì)細(xì)胞中。

據(jù)推測，如果使用與N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯(lián)的反義寡核苷酸以更高的選擇性將ASO遞送到肝細(xì)胞中，則針對 HBV mRNA 的 ASO的活性可以得到改善。臨床上，GalNAc 偶聯(lián)的 ASO 對非偶聯(lián)的 ASO的效力（20到30倍）有了實(shí)質(zhì)性的提高。

在本次 HepDART 2019 大會上，GSK研究人員發(fā)表了一項(xiàng)比較具有相同靶序列的GalNAc 偶聯(lián) ASO（GSK3389404）與非偶聯(lián)ASO（GSK 3228836，ISIS 505358）的臨床療效的研究結(jié)果。

研究人員在未接受過治療的 HBV DNA ≥2x103IU / mL 的慢乙肝受試者中進(jìn)行了 GSK836 的 Phase 2a 期研究（Ionis 贊助，GSK支持的研究，NCT02981602）。在第1、4、8、11、15和22天通過皮下注射（SC）GSK836 150mg（n = 6）、300mg（n = 12）與安慰劑（n = 6）進(jìn)行治療，持續(xù)4周。HBV反應(yīng)的初步評估在第29天進(jìn)行。此后，所有受試者均接受替諾福韋治療6個月療程。

另外，在穩(wěn)定接受核（苷）酸類似物抗病毒治療的慢乙肝受試者中進(jìn)行了 GSK404 的 Phase 2a 期研究（GSK資助的研究，NCT03020745）。受試者被隨機(jī)分為接受安慰劑或 GSK404 30 mg (每周用藥一次，wk), 60 mg wk, 120 mg wk 或 120 mg (每兩周一次，BW)皮下注射（SC），共12周。

研究的首要目標(biāo)是評估 GSK836 和 GSK404安全性，耐受性和藥代動力學(xué)（PK）以及藥物的有效計量和給要方案。兩組研究中納入患者的 HBsAg 均大于 50IU/mL，且不管HBeAg 陽性陰性。

研究結(jié)果

GSK836 表現(xiàn)出與劑量相關(guān)的 HBsAg 降低。在第29天時，150mg（每月總劑量（TMD）900mg）和 300 mg（TMD 1800mg）劑量組，HBsAg 平均值±SD log10 IU / mL 與基線相比的變化分別為 -0.500±0.5689 IU / mL（相對于安慰劑，p = 0.250）和-1.556± 1.379 IU / mL（相對于安慰劑，p = 0.001）。三名受試者的 HBsAg 降低 > 3.0 log10 IU / mL，其中兩名受試者的 HBsAg 水平降至定量下限以下（LLoQ，0.05IU / mL）。 在反義寡核苷酸（ASO）治療停止后至少28天和 102天，HBsAg 仍低于LLoQ。HBsAg 降低與ALT爆發(fā)性升高有關(guān)（≥2xULN）。

GSK404 同樣表現(xiàn)出劑量依賴性的 HBsAg下降，但是與 GalNAc 結(jié)合后的藥物活性并未超出未結(jié)合的 ASO 活性。使用 GSK404 120 mg wk時，第29天的 HBsAg 平均值±SD log10 IU / mL 與基線相比為 -0.45±0.22 IU / mL。60 mg wk（TMD 240mg），120 mg BW（TMD 240mg）和 120 mg wk（TMD 480mg）治療組的三名受試者的HBsAg 降低量分別為1.54 log10（第85天），2.36 log10（第92天）和 2.72 log10 （第85天），并且均沒有出現(xiàn)ALT爆發(fā)性升高。 在GSK404 治療結(jié)束時，沒有受試者HBsAg 水平處于檢測下限以下。

綜上，研究認(rèn)為，雖然 GSK836 和 GSK404 均表現(xiàn)出靶標(biāo)參與（target engagement）且平均 HBsAg 呈劑量依賴性下降，但未結(jié)合 GalNAc 的 ASO 觀察到更強(qiáng)的劑量相關(guān)性 HBsAg 水平降低。有必要進(jìn)一步闡明 ASO 在慢乙肝患者中觀察到的臨床療效機(jī)制。（更多肝病新藥研究信息敬請關(guān)注“肝臟時間”微信公眾號）！