2019最全盤點：乙肝直接抗病毒的在研新藥有哪些？

HBV進入抑制劑可用于預(yù)防暴露后感染，例如乙肝母親的新生兒HBV感染者的肝移植受者。

近來發(fā)現(xiàn)的NTCP是一種膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白，在HBV進入宿主肝細(xì)胞過程中起關(guān)鍵作用，故是抑制HBV進入細(xì)胞的潛在靶點。

Myrcludex B可與NTCP受體結(jié)合，從而通過競爭性抑制阻止病毒的結(jié)合和進入。最近對24例HBV / HDV慢性感染患者進行的1b / IIa期試驗，隨機分為myrcludex B，PegIFNa-2a或聯(lián)合治療24周，結(jié)果顯示所有隊列中HDV RNA降低，而只有聯(lián)合治療患者HBV DNA降低。

此外，NTCP拮抗劑厄貝沙坦是目前用于治療高血壓的血管緊張素受體阻滯劑，已被證明可抑制HBV攝取，同時可預(yù)防體外細(xì)胞系中的cccDNA。但目前仍需更多臨床數(shù)據(jù)進一步確定進入抑制劑在HBV治療中的作用。

以病毒轉(zhuǎn)錄為靶（RNA干擾）

RNA干擾（RNAi）的作用機制是：利用雙鏈RNA降解mRNA或阻斷mRNA翻譯，從而抑制基因表達(dá)。目前已經(jīng)開發(fā)出幾種阻斷HBV蛋白轉(zhuǎn)錄的小干擾RNA（siRNA），其中ARC-520，ARB-1467和ALN-HBV已經(jīng)開始了臨床試驗。

在II期試驗中，ARC-520持續(xù)敲除HBV DNA和病毒抗原。然而，其毒性限制了ARC-520的進一步臨床開發(fā)。

針對ARB-1467的臨床試驗發(fā)現(xiàn)單次給藥后及多次給藥后HBsAg水平降低，即有較好的乙肝表面抗原清楚效果。

ALN-HBV目前正處于I / II期臨床試驗階段。

基因編輯策略

基因編輯策略：cccDNA形成抑制劑/滅活劑。

我們之前也提到，想要徹底治愈乙肝，其實是要清除肝內(nèi)cccDNA，而目前還沒有找到有效手段，所以只能達(dá)成功能性治愈。根除HBV的藥物旨在破壞cccDNA的形成，抑制其轉(zhuǎn)錄，或完全從宿主中消除它。

體外研究結(jié)果提示二取代磺胺類藥物，包括CCC-0975和CCC-0346，可以破壞rcDNA中cccDNA的形成。

PEG-IFN通過翻譯后修飾抑制cccDNA轉(zhuǎn)錄；與其他可以翻譯后修飾的化合物一樣有cccDNA抑制的治療前景。

最近，CRISPR / Cas9系統(tǒng)有望作為CHB感染的潛在治愈策略。一些研究報道了體外培養(yǎng)肝細(xì)胞和小鼠中使用CRISPR / Cas9對HBV DNA的穩(wěn)定靶向和切割。然而，這種技術(shù)仍需要進行病毒靶標(biāo)的特異性和脫靶效應(yīng)的分析。

核衣殼組裝抑制/核心抑制劑

包括第三代4-H雜芳基二氫嘧啶（HAPs，如BAY 41-4109和GLS4）在內(nèi)的核心抑制劑，通過抑制RNA衣殼化和衣殼分解來影響細(xì)胞核中cccDNA。

小鼠研究表明，BAY 41-4109有效地減少了HBV DNA的復(fù)制，但在治療結(jié)束時HBV DNA復(fù)制迅速反彈。

GLS4抑制阿德福韋耐藥HBV株的復(fù)制，目前正在進行II期臨床研究。

HBsAg釋放抑制劑

高度穩(wěn)定的核酸聚合物（NAP）是含有硫原子的寡核苷酸，可作為廣譜病毒附著/進入抑制劑。REP-2055，REP-2139和REP-2165等已被證明可以阻止HBsAg從感染的肝細(xì)胞中釋放。HBsAg釋放抑制劑有望成為治療HBV的藥物。