【會(huì)議擷萃】胡鵬教授：慢乙肝低病毒血癥的研究進(jìn)展

編者按：2023年1月6日 - 8日，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)主辦，廈門(mén)市醫(yī)學(xué)會(huì)承辦的中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)成立30周年大會(huì)暨2022年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)在廈門(mén)隆重召開(kāi)。
1月7日上午，來(lái)自重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院的胡鵬教授進(jìn)行了有關(guān)“慢乙肝低病毒血癥的研究進(jìn)展”的專題報(bào)告。肝霖君與您分享精彩內(nèi)容。

一、國(guó)內(nèi)外研究顯示，低病毒血癥發(fā)生率為20% - 40%2022年《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見(jiàn)》指出，將接受ETV、TDF或TAF治療且依從性良好的慢乙肝患者，治療≥ 48周，用高靈敏度的定量PCR法（最低檢測(cè)限為10 - 20 IU/mL）仍可檢測(cè)到HBV DNA，但< 2000 IU/mL的這部分患者定義為低病毒血癥。

韓國(guó)的一項(xiàng)單中心、回顧性研究納入996例接受ETV治療> 1年的慢乙肝患者，結(jié)果顯示核苷經(jīng)治慢乙肝患者中高達(dá)40%的患者伴有低病毒血癥。

中國(guó)福州一項(xiàng)共納入21614例慢乙肝患者的流行病學(xué)調(diào)研提示，我國(guó)有20%的核苷經(jīng)治患者為低病毒血癥。

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院于2020年7月至2021年3月間納入1043例接受ETV、TDF或TAF治療的初治慢乙肝患者，中位治療時(shí)間為100周，結(jié)果提示治療后的低病毒血癥發(fā)生率分別為30.2%、34.9%及28.4%。

二、低病毒血癥增加慢乙肝患者的肝纖維化、終末期肝病及肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)國(guó)內(nèi)一項(xiàng)縱向研究納入163例基線時(shí)存在顯著纖維化（Ishak ≥ 3）的初治慢乙肝患者，接受ETV治療78周后有37例患者未獲得病毒學(xué)抑制，且大多數(shù)患者HBV DNA水平為20 - 200 IU/mL。多因素分析顯示，與HBV DNA陰性患者相比，第78周HBV DNA低水平陽(yáng)性患者的肝纖維化進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)升高了4.84倍（95% CI: 1.30 - 17.98, P = 0.019）。

韓國(guó)一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入875例接受1年ETV治療的初治慢乙肝患者，其中低病毒血癥患者5年HCC累積發(fā)生率顯著較高（14.3% vs. 7.5%, P = 0.015）,特別是在肝硬化患者中，HCC累積發(fā)生率顯著高于持續(xù)病毒學(xué)抑制的患者（23.4% vs. 10.3%, P = 0.001）。多因素分析顯示低病毒血癥是HCC發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（HR = 1.98, 95% CI: 1.28 - 3.06, P = 0.002）。

韓國(guó)一項(xiàng)回顧性研究納入565例伴低病毒血癥且確診HCC的慢乙肝患者，中位隨訪4.5年，伴低病毒血癥的HCC患者中相當(dāng)一部分（61.7%）可能發(fā)生HBV復(fù)燃（HBV DNA ≥ 2000 IU/mL），多因素分析提示發(fā)生HBV復(fù)燃的低病毒血癥患者的生存率顯著低于獲得持續(xù)病毒學(xué)抑制的患者（HR = 1.71, 95% CI: 1.15 - 2.55, P = 0.007）。

中國(guó)的一項(xiàng)多中心、回顧性研究納入674例于2006年8月至2020年8月間接受抗病毒治療> 1年的慢乙肝患者；與獲得持續(xù)病毒學(xué)抑制的患者相比，伴低病毒血癥的慢乙肝患者5年及10年的終末期肝病（5年：7.73% vs. 0.77%；10年：15.85% vs. 5.52%，P = 0.000）與HCC（5年：4.49% vs. 0.33%；10年：12.44% vs. 5.11%，P = 0.009）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均顯著更高。

三、低病毒血癥慢乙肝患者換用或加用其他治療方案可改善遠(yuǎn)期結(jié)局《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見(jiàn)》指出：對(duì)于抗病毒治療1年以上但仍存在低病毒血癥的慢乙肝患者，建議換用或加用強(qiáng)效低耐藥核苷類(lèi)似物治療，或者聯(lián)合聚乙二醇干擾素α治療。

研究顯示，伴低病毒血癥的慢乙肝患者調(diào)整抗病毒治療方案可以顯著提高2年完全病毒學(xué)抑制率（調(diào)整 vs. 不調(diào)整：80.00% vs. 27.1%，P = 0.000）、降低10年終末期肝病累積發(fā)生率（調(diào)整 vs. 不調(diào)整：0% vs. 26.92%，P = 0.027），改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心的一項(xiàng)前瞻性研究納入247例ETV經(jīng)治的低病毒血癥患者（HBV DNA 20 - 2000 IU/mL）,與繼續(xù)使用原治療方案相比，換用治療方案后低病毒血癥患者在12周（40.6% vs. 4.9%，P < 0.001）、24周（56.9% vs. 7.3%，P < 0.001）、48周（76.1% vs. 13.6%，P < 0.001）的完全病毒學(xué)應(yīng)答率均顯著提高；12周（43.4% vs. 18.4%，P = 0.032）、24周（44.6% vs. 17.9%，P = 0.021）、48周（77.7% vs. 29.9%，P < 0.001）的ALT復(fù)常率也顯著提高。

北京佑安醫(yī)院的前瞻性隊(duì)列研究納入56例失代償期肝硬化患者，其中26例為低病毒血癥患者（HBV DNA < 2000 IU/mL），低病毒血癥患者換用治療方案后完全病毒學(xué)應(yīng)答率明顯提高，整體隊(duì)列的血清學(xué)應(yīng)答及肝功能均顯著改善，且安全性良好。

四、總結(jié)目前，國(guó)內(nèi)外研究均顯示，約有30% - 40%的核苷經(jīng)治慢乙肝患者存在低病毒血癥，而低病毒血癥與肝纖維化、終末期肝病及HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，伴低病毒血癥患者的生存率低于持續(xù)獲得病毒學(xué)抑制的患者。對(duì)于抗病毒治療1年以上但仍存在低病毒血癥的慢乙肝患者，《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見(jiàn)》中建議換用或加用強(qiáng)效低耐藥核苷類(lèi)似物治療，或者聯(lián)合聚乙二醇干擾素α治療，臨床研究表明更換治療策略后能顯著改善患者的遠(yuǎn)期結(jié)局，但仍需進(jìn)一步研究以獲得更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。