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時間：2022-12-22 10:59:52
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編輯：乙肝新聞
編者按：GSK3228836（GSK836，Bepirovirsen）是由GSKBiologicals和IonisPharmaceuticals共同研發的一款靶向所有HBVRNAs，包括mRNA和pgRNA的反義寡核苷酸藥物，目前處于臨床III期階段。EASL2022摘要曾披露了IIb期研究B-clear的中期積極數據，顯示每周300mgGSK836治療24周可使28%的NA經治和29%的初治慢乙肝患者獲得HBsAg清除及HBVDNA陰轉，但在GSK836減量和停藥組均能看到HBsAg復陽的現象，持久性有待進一步考察（相關鏈接）。
近日在新英格蘭醫學雜志（TheNewEnglandJournalofMedicine,NEJM）上發表了該項B-Clear研究的隨訪結果，顯示每周300mgGSK836治療24周后HBsAg清除及HBVDNA陰轉的比例約為30%，但隨訪24周后，這一比例降為10%左右。該結果也同步在第73屆美國肝病研究學會年會（AASLD2022）上公布。
研究方法
隨機、平行隊列IIb期研究（B-Clear）納入18歲及以上、慢性HBV感染至少6個月、HBsAg>100IU/mL的受試者，存在HCV、HDV或HIV感染、肝硬化、肝細胞癌以及篩查前12個月內接受過干擾素治療的患者排除在外。NA經治和初治患者均以3:3:3:1的比例隨機分配至隊列1-4，接受不同劑量和療程的GSK836或安慰劑治療24周，隨訪24周，其中NA經治患者在研究期間維持NA治療。具體試驗設計如下：
根據HBeAg狀態（陽性或陰性）和基線HBsAg水平（≤3或>3log10IU/mL）對患者進行分層。主要療效指標為治療結束24周后，在無需額外抗病毒治療的情況下，達到HBsAg<LLOD（0.05IU/mL）且HBVDNA<LLOQ（20IU/mL）的患者比例。次要療效指標包括治療結束時達HBsAg<LLOD且HBVDNA<LLOQ的患者比例；HBsAg、HBVDNA、HBeAg和anti-HBs水平的實際值及變化值；ALT水平的變化情況。安全性結果包括臨床評估、實驗室檢查和不良事件。
研究結果
ITT人群共457例患者，包括227例NA經治和230例初治患者。13例（6%）NA經治和23例（10%）初治患者未完成治療，兩類人群中分別有5例（2%）和8例（3%）因不良事件而停藥。不同組患者的基線特征相似。
主要療效指標
NA經治患者中，隊列1-4分別有6例（9%）、6例（9%）、2例（3%）和0例（0%）患者實現HBsAg<LLOD且HBVDNA<LLOQ。
初治患者中，隊列1-4分別有7例（10%）、4例（6%）、1例（1%）和0例（0%）患者實現HBsAg<LLOD且HBVDNA<LLOQ。
隊列1中，基線HBsAg水平較低（≤3log10IU/mL）的患者中，16%的NA經治和25%的初治患者實現HBsAg<LLOD且HBVDNA<LLOQ；基線HBsAg水平較高（>3log10IU/mL）的患者中，6%的NA經治和7%的初治患者實現HBsAg<LLOD且HBVDNA<LLOQ。經ROC曲線分析表明，基線HBsAg水平約3000IU/mL（3.5log10IU/mL）可能是預測應答的cutoff值，在基線HBsAg≤3000IU/mL的患者中，12%的NA經治和25%的初治患者達到主要療效指標。
在隊列1的HBeAg陰性患者中，10%的NA經治和14%的初治患者達主要療效指標；而在HBeAg陽性患者中，僅6%的NA經治患者達主要療效指標，無初治患者達主要療效指標。
次要療效指標
01HBsAg和HBVDNA水平
HBsAg和HBVDNA水平的下降取決于GSK836治療的持續時間，許多受試者在停止治療后HBsAg和HBVDNA水平出現反彈。
隊列1中63%的NA經治患者和59%的初治患者在治療結束時HBsAg水平<100IU/mL，到治療結束后24周這一比例分別降低至38%和29%。隊列1中26%的NA經治患者和29%的初治患者在治療結束時實現HBsAg陰轉，到治療結束后24周這一比例分別降低至12%和14%。隊列1中50%的NA經治患者和50%的初治患者在治療結束時HBsAg降低≥3log10IU/mL；至研究結束時隊列1的復發率最低。
隊列1在48周內不同HBsAg水平患者的比例變化
初治患者中，隊列1在治療結束和停藥24周隨訪結束實現HBVDNA陰轉的患者比例分別為37%和27%，隊列2分別為29%和22%，隊列3分別為26%和13%，隊列4分別為17%和17%，數據排除重新服用抗病毒藥物的患者。隊列1的初治患者在治療結束和停藥24周隨訪結束實現HBVDNA降低≥3log10IU/mL的患者比例分別為39%和26%。
02HBeAg和anti-HBs水平
基線HBeAg陽性且anti-HBe陰性患者中，16%的NA經治患者和20%的初治患者在治療結束24周實現HBeAg清除；11%的NA經治患者和20%的初治患者在治療結束24周實現HBeAg血清學轉換。在達到主要療效指標的患者中，50%的NA經治患者和50%的初治患者在治療結束24周出現anti-HBs。
03ALT水平
總體而言，17%（39/225）的NA經治患者和41%（93/227）的初治患者在整個研究期間出現ALT短暫升高（≥3ULN）。大多數患者（91%的NA經治患者和70%的初治患者）基線時ALT水平≤ULN。
04安全性
在治療第1-12周，GSK836相比安慰劑更易發生不良事件：其隊列1、2、3中NA經治患者不良事件發生率分別為78%、85%、76%，初治患者分別為90%、82%、87%；而前12周僅接受安慰劑治療的隊列4中NA經治和初治患者不良事件發生率分別為43%和54%。GSK836相比安慰劑更常見的不良事件包括注射部位反應、發熱、疲勞和ALT升高。
從第1-48周，初治患者相比NA經治患者報道的不良事件更多，初治患者發生ALT升高、AST升高、血小板減少、補體因子C3降低、補體因子C4降低的發生率更高。在NA經治和初治患者中，最常見的不良事件均為注射部位反應?？偣?4例患者發生3或4級不良事件，其中NA經治患者的發生率為0-16%，初治患者的發生率為17-23%。6例（3%）NA經治患者和11例（5%）初治患者報道了嚴重不良事件，其中4例（NA經治1例，初治3例）與GSK836有關。無死亡事件報道。
研究結論
B-Clear研究結果表明，每周300mgGSK836治療24周可使9%-10%的慢乙肝患者獲得持續的HBsAg清除及HBVDNA陰轉，其中基線HBsAg水平較低的患者更有可能實現持久的病毒控制。目前B-Sure試驗（NCT04954859）將對這些患者進行額外33個月的隨訪以進一步評估持久性，也需要更大規模、更長時間的試驗來全面評估GSK836的安全性和有效性。
肝霖君有話說
GSK836由于其治療結束時近30%的HBsAg清除率受到了廣泛的期待和略為夸大的追捧，我們發現經GSK836治療獲得HBsAg清除及HBVDNA陰轉的患者比例從治療結束時的近30%下降到治療結束后24周的10%以內，其持久性欠佳。分層分析表明，基線HBsAg低水平和HBeAg陰性患者具有更好的持久療效，提示我們與基于聚乙二醇干擾素α的治療策略基本一致，優勢患者可獲得更高的臨床治愈率。另一方面，反義寡核苷酸藥物的開發還需探索更多的聯合治療策略以提高療效和持久性，目前GSK836聯合聚乙二醇干擾素α和核苷、聯合治療性疫苗GSK3528869A或GSK4388067A均處于II期階段，GSK836聯合PAPD5/7抑制劑GSK3965193也處于I/II期研究中，期待聯合治療有更好的療效呈現。
參考文獻：
YuenMF,LimSG,PlesniakR,etal.EfficacyandSafetyofBepirovirseninChronicHepatitisBInfection[J].NEnglJMed,2022.
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