在研乙肝新藥JNJ

國(guó)內(nèi)有三款在研乙肝新藥獲得國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)的同意納入了我國(guó)的突破性治療藥物程序，分別是西安楊森的JNJ-73763989（JNJ-3989）注射液和JNJ-56136379（JNJ-6379）片、葛蘭素史克的GSK3228836（GSK836）注射液。

自這幾款藥物進(jìn)入突破性治療公示以來(lái)，后臺(tái)就有很多朋友在問(wèn)這幾款藥物，讓介紹介紹，問(wèn)治愈慢乙肝是不是很快就可以實(shí)現(xiàn)，甚至還有問(wèn)在哪里可以買(mǎi)到的。哈，徹底治愈是不可能那么快的，買(mǎi)？都沒(méi)上市還在做臨床試驗(yàn)的藥去哪買(mǎi)？

后臺(tái)問(wèn)的那些問(wèn)題我就不一一回復(fù)了，今天的內(nèi)容，希望能解答部分疑問(wèn)。

什么是突破性治療藥物?

我國(guó)藥監(jiān)部門(mén)發(fā)布的《突破性治療藥物工作程序（征求意見(jiàn)稿）》指出，藥物臨床試驗(yàn)期間，用于防治嚴(yán)重危及生命的疾病或者嚴(yán)重影響生存質(zhì)量，且尚無(wú)有效防治手段或者與現(xiàn)有治療手段相比有充分證據(jù)表明具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新藥或改良型新藥，申請(qǐng)人可以在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，通常不晚于Ⅲ期臨床試驗(yàn)開(kāi)展前申請(qǐng)適用突破性治療藥物程序。

哪些藥物可申請(qǐng)納入突破性治療藥物程序？

1.用于防治嚴(yán)重危及生命的或者嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的疾病（以下統(tǒng)稱(chēng)嚴(yán)重疾病）。嚴(yán)重疾病是指關(guān)系患者的生存，病情發(fā)展不可逆，顯著影響日常生理功能的疾病，如果不治療會(huì)更加嚴(yán)重。

2.對(duì)于尚無(wú)有效防治手段的，該藥物可以提供有效防治手段；或，與現(xiàn)有治療手段相比，該藥物具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)，即單用或與一種或多種其他藥物聯(lián)用，在一個(gè)或多個(gè)有臨床意義的療效指標(biāo)上有顯著改善。具體包括以下任一情形：

（1）尚無(wú)有效防治手段的，該藥物與安慰劑或良好證據(jù)的歷史對(duì)照相比，在重要臨床結(jié)局上具有顯著臨床意義的療效。

（2）與現(xiàn)有治療手段相比，該藥物具有更顯著或更重要的治療效果（如：該藥物治療可獲得完全應(yīng)答，而現(xiàn)有治療僅可獲得部分應(yīng)答）；臨床試驗(yàn)可在未經(jīng)治療的患者或?qū)ΜF(xiàn)有治療不應(yīng)答的患者中進(jìn)行。

（3）與現(xiàn)有治療手段或良好證據(jù)的歷史對(duì)照相比，該藥物與現(xiàn)有治療手段聯(lián)合使用較現(xiàn)有治療手段產(chǎn)生更明顯或更重要的療效。臨床試驗(yàn)可在未經(jīng)治療的患者或?qū)ΜF(xiàn)有治療不應(yīng)答的患者中進(jìn)行。

（4）現(xiàn)有治療僅能治療疾病癥狀，而該藥物可對(duì)病因進(jìn)行治療且具有顯著臨床意義的療效；已有數(shù)據(jù)顯示該藥物長(zhǎng)期治療可能帶來(lái)持續(xù)的臨床獲益。

（5）現(xiàn)有治療僅能改善癥狀，而該藥物可逆轉(zhuǎn)或抑制疾病進(jìn)展。

（6）與現(xiàn)有治療療效相當(dāng)，但該藥物具有與嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)的重要安全性優(yōu)勢(shì)。

新型慢性乙型肝炎治療藥物納入突破性治療藥物有什么要求？

現(xiàn)階段批準(zhǔn)的慢性乙型肝炎治療藥物只能部分滿足需求，但還很難滿足大范圍人群的臨床需求，急需更好藥物，急需突破性治療藥物！

我國(guó)首部《慢性乙型肝炎臨床治愈（功能性治愈）專(zhuān)家共識(shí)》對(duì)現(xiàn)階段的慢乙肝治療提出了更高的治療目標(biāo)——功能性治愈【（臨床治愈），完成有限療程治療后，血清乙肝表面抗原（HBsAg）和HBVDNA持續(xù)檢測(cè)不到，HBeAg陰轉(zhuǎn)，伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，殘留cccDNA可持續(xù)存在，肝臟炎癥緩解和肝組織病理學(xué)改善，終末期肝病發(fā)生率顯著降低】，全球業(yè)界針對(duì)該目標(biāo)基本一致。

相對(duì)以往治療強(qiáng)調(diào)HBVDNA陰轉(zhuǎn)、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換等目標(biāo)不同，功能性治愈在既往要求基礎(chǔ)上對(duì)血清乙肝表面抗原（HBsAg）陰轉(zhuǎn)也提出了要求，而現(xiàn)有藥物對(duì)HBsAg作用非常有限，甚至毫無(wú)作用！他們很難達(dá)到廣泛的功能性治愈目標(biāo)。

從目前掌握的全球在研乙肝新藥情況來(lái)看，幾乎都瞄準(zhǔn)了HBsAg這一靶點(diǎn)甚至同時(shí)針對(duì)更多靶點(diǎn)，也即意味著新開(kāi)發(fā)針對(duì)慢性乙型肝炎治療的藥物若對(duì)HBsAg沒(méi)有作用估計(jì)都不好意思去申請(qǐng)臨床試驗(yàn)，監(jiān)管部門(mén)想去批準(zhǔn)這類(lèi)臨床試驗(yàn)估計(jì)也很為難。

所以，作為全球乙肝病毒感染者最多的國(guó)家，新開(kāi)發(fā)藥物對(duì)HBsAg的要求，至少是降低或陰轉(zhuǎn)甚至出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換，否則根本沒(méi)辦法進(jìn)入我國(guó)的突破性治療藥物程序。

看看獲得我國(guó)突破性治療藥物程序的幾款在研乙肝藥物

1）西安楊森的JNJ-73763989（JNJ-3989）注射液

這是一款采用RNAi（RNA干擾）技術(shù)研發(fā)的在研藥物，最初是由Arrowhead公司研發(fā)，后來(lái)2018年10月強(qiáng)生旗下的楊森制藥（JanssenPharmaceuticals）給“買(mǎi)”了過(guò)來(lái)。

JNJ-73763989（JNJ-3989）注射液在Arrowhead手里的時(shí)候并不叫這名字，而是叫ARO-HBV。沒(méi)辦法，兒子都賣(mài)了，還不允許別人給買(mǎi)來(lái)的兒子取個(gè)新名字？

看到ARO-HBV這個(gè)代號(hào)是不是很容易就聯(lián)想到了點(diǎn)什么？是的！曾今大名鼎鼎的ARC-520和ARC-521（可以在肝臟時(shí)間微信公眾號(hào)歷史文章中查看以前發(fā)過(guò)這兩款藥物的數(shù)據(jù)），多少人為之瘋狂，不過(guò)可惜，都沒(méi)了。今天我們看到的ARO-HBV是ARC-520和ARC-521的升級(jí)版，是Arrowhead的第三代產(chǎn)品。

該款藥物既往有較多臨床數(shù)據(jù)發(fā)布，在肝臟時(shí)間微信公眾號(hào)發(fā)過(guò)的內(nèi)容中都可以找到，看下近期發(fā)布的一些數(shù)據(jù)。

我國(guó)香港大學(xué)瑪麗醫(yī)院袁孟峰教授等研究人員在印度尼西亞巴厘島舉辦的2020亞太肝病年會(huì)上發(fā)表的評(píng)估AROHBV（JNJ-3989）+JNJ-6379+核苷（酸）類(lèi)似物三聯(lián)療法在慢乙肝中的探索性研究結(jié)果顯示（詳細(xì)內(nèi)容：APASL2020：基于AROHBV(JNJ-3989)三聯(lián)療法可使部分慢乙肝HBsAg快速下降），慢乙肝患者對(duì)三聯(lián)治療的耐受性良好，沒(méi)有觀察到發(fā)生死亡、中止治療、重度/嚴(yán)重不良事件或臨床顯著的生命體征/實(shí)驗(yàn)室異常，其中有2例不良事件報(bào)告（輕度呼吸道感染，與治療無(wú)關(guān)）。

12名接受JNJ-3989（分別在第1天、第29天和第57天皮下注射200mg，共3劑）+口服JNJ-6379（250mgQD）治療12周，繼續(xù)核苷（酸）類(lèi)似物治療的慢乙肝患者治療期間的病毒學(xué)指標(biāo)變化如圖所示。（該項(xiàng)研究計(jì)劃隨訪一年，截止數(shù)據(jù)公布時(shí)的隨訪時(shí)間為17-64天）

第85天和第113天，HBsAg水平分別下降1.4±0.12logIU/mL（12例）和1.8±0.11logIU/mL（7例）。

同期由新西蘭研究人員公布的該藥低劑量（25和50mg）組聯(lián)合核苷（酸）類(lèi)似物治療的研究數(shù)顯示，低劑量組的效果要較高劑量組（100mg、200mg、300mg和400mg）的效果要遜色（詳細(xì)內(nèi)容APASL2020：在研乙肝新藥AROHBV(JNJ-3989)聯(lián)合NA擴(kuò)充隊(duì)列研究結(jié)果公布）。

在隨后的歐肝會(huì)上，新西蘭研究人員公布了他們采用JNJ-3989（3個(gè)月劑量25mg-400mg）+核苷（酸）類(lèi)似物（NA）聯(lián)合方案治療患者的9個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)（詳細(xì)內(nèi)容EASL2020：在研乙肝新藥JNJ-3989(AROHBV)9個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)公布）。22/39（56％）名患者的HBsAg持續(xù)降低（在最后一次JNJ-3989給藥后約9個(gè)月，第336天，大于等于1.0log10降低，圖）；持續(xù)抑制的患者平均HBsAg降低量為1.74（平均；范圍：0.77;1.00–3.38），非持續(xù)抑制的患者平均HBsAg降低量為0.61（0.06;0.15–0.96）。

2）西安楊森的JNJ-56136379（JNJ-6379）片

JNJ-56136379（JNJ-6379）是楊森（Janssen）研發(fā)的一款HBV衣殼蛋白裝配抑制劑，此前發(fā)布的2期臨床數(shù)據(jù)顯示，未經(jīng)治HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者JNJ-6379250mg+NA治療在24周時(shí)平均(SE)HBsAg下降0.40(0.15)log10IU/mL；JNJ-6379+NA治療HBeAg陽(yáng)性患者HBsAg相較于基線降低大于0.3log10IU/mL的為8/23(35%)；JNJ-6379+NA治療個(gè)體HBsAg最大降低為1.28log10IU/mL（詳細(xì)內(nèi)容：EASL2020：在研乙肝新藥JNJ-6379部分2期臨床結(jié)果公布）。

由于該藥單藥對(duì)HBsAg的作用較弱，所以，公司決定停止了該藥單藥治療慢乙肝的臨床開(kāi)發(fā)，目前是采用跟AROHBV（JNJ-3989）、NA類(lèi)、干擾素類(lèi)等進(jìn)行二聯(lián)三聯(lián)甚至四聯(lián)用藥的研究。此次國(guó)內(nèi)進(jìn)行的也是如此。

3）葛蘭素史克的GSK3228836（GSK836）注射液

GSK3228836（GSK836）是一款反義寡核苷酸(ASO)，最初是由IonisPharmaceuticals公司研發(fā)，代號(hào)為Ionis-HBVRx（ISIS505358），GSK收了后改名為GSK3228836（GSK836）。

與該款藥物同時(shí)開(kāi)發(fā)的還有一款反義寡核苷酸(ASO)GSK3389404（GSK404，IONIS-HBV-LRx），該款藥物跟GSK3228836（GSK836）的區(qū)別是，GSK404與N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯(lián)，而GSK836沒(méi)有偶聯(lián)。

按照研究人員的推測(cè)，偶聯(lián)的效果應(yīng)該會(huì)比非偶聯(lián)的要好，可實(shí)際臨床他們還是挨了一把教訓(xùn)，GSK836更優(yōu)秀（查看詳細(xì)內(nèi)容：HepDART2019：GSK在研乙肝新藥GSK836和GSK404哪個(gè)效果更好？），于是，毫無(wú)疑問(wèn)，GSK404被放棄了。

據(jù)發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)顯示，在第1、4、8、11、15和22天皮下注射GSK836（150mg和300mg），在第29天時(shí)，未經(jīng)治患者分別接受GSK836150mg(n=6)和300mg(n=12)用藥后，平均HBsAg變化為–0.504±0.5656log10IU/mL和–1.556±1.3787log10IU/mL。

3名患者（300mg）的HBsAg降低大于3log10IU/mL，其中2名患者的HBsAg低于檢測(cè)下限。在接受150mg或300mgGSK836治療的18名未經(jīng)治患者中，有9名患者在第29天的HBsAg下降大于0.5logIU/mL。

在接受核苷（酸）類(lèi)似物（NA）治療的患者中，第29天時(shí)GSK836(300mg，n=5)用藥組的平均HBSAg降低為-1.986±1.7986log10IU/mL(n=5)。在接受核苷（酸）類(lèi)似物（NA）治療的患者中，有3/5的患者在第29天時(shí)HBsAg下降大于3.0log10IU/mL；有2例患者在治療期間或第36天時(shí)HBsAg低于檢測(cè)下限（詳細(xì)內(nèi)容AASLD2020：在研乙肝新藥GSK836不僅能降HBsAg還能降HBVRNA等病毒標(biāo)志物）。并有部分患者用藥后誘發(fā)了機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答（詳細(xì)內(nèi)容：EASL2021：在研乙肝新藥GSK836可快速降低HBsAg并誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答）。

不難看出，獲得納入我國(guó)突破性治療藥物程序的這幾款在研乙肝藥物相對(duì)現(xiàn)有藥物而言在降低乙肝表面抗原（HBsAg）上的作用非常有優(yōu)勢(shì)（希望不是快速降低快速反彈！）：JNJ-3989+JNJ-6379+NA三個(gè)月用藥即可觀察到HBsAg快速降低，而GSK836+NA更是用藥一個(gè)月便觀察到HBsAg快速降低，甚至有部分患者完全檢測(cè)不到HBsAg。

于是，有人開(kāi)始說(shuō)了，這些都是小樣本的數(shù)據(jù)，根本不可靠，有本事做個(gè)幾百幾千人的試驗(yàn)看看。你這不是腦子進(jìn)水么？有沒(méi)有看申請(qǐng)突破性治療藥物工作程序中要求之一——通常不晚于Ⅲ期臨床試驗(yàn)開(kāi)展前申請(qǐng)適用突破性治療藥物程序！做了幾百幾千個(gè)還用申請(qǐng)你的突破性治療藥物程序，有那么好的數(shù)據(jù)都可以直接申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)上市了。

這三款獲批了之后什么時(shí)候可以上市？先做完臨床試驗(yàn)再說(shuō)，看看幾百人的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)再說(shuō)。

預(yù)計(jì)達(dá)到什么樣的效果可以批準(zhǔn)上市？這似乎還沒(méi)有個(gè)官方標(biāo)準(zhǔn)吧，能讓30%的人實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)給不給上市呢？40%呢給不給？20%呢你還給不給？所以這個(gè)還是問(wèn)專(zhuān)家吧，我不知道。

HBsAg陰轉(zhuǎn)甚至出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換之后對(duì)出現(xiàn)病毒反彈的時(shí)間有沒(méi)有要求？目前暫時(shí)沒(méi)有看到有這方面的要求，目前掌握的臨床隨訪數(shù)據(jù)似乎還比較支持這些藥物的繼續(xù)開(kāi)發(fā)推進(jìn)。

除了這幾款獲得批準(zhǔn)，還有哪些可能有機(jī)會(huì)也獲得批準(zhǔn)的？前面說(shuō)過(guò)，能不能批準(zhǔn)首先得看對(duì)HBsAg有沒(méi)有作用，沒(méi)有作用的就不用想了。哪些有作用呢？而且作用還比較強(qiáng)呢？

那個(gè)“很厲害的”核酸聚合物（NAP）REP2139-Mg或REP2165-Mg你們不來(lái)中國(guó)搞搞？讓我們一起看看嘛？Vir-2218+Vir-3434你們要不要也來(lái)中國(guó)搞搞？還有AB-729+VTP-300+NrtI？對(duì)咯，還有古巴的那款治療性乙肝疫苗NASVAC（ABX203）...........反正你們看著對(duì)HBsAg表現(xiàn)還可以的鄙人覺(jué)得都可以來(lái)試試，畢竟成功了就等著數(shù)錢(qián)，失敗了就回去種田！（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！