EASL2021：第三代乙肝病毒核心蛋白抑制劑 VNRX

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的功能性治愈仍然是當前HBV感染治療的最終目標。為了實現這一目標，可能需要直接作用的抗病毒藥物、促進抗原敲除的寡核苷酸藥物和免疫調節劑的組合，以進一步抑制病毒復制和消除受感染的肝細胞。

在近日舉辦的歐洲肝病學會年會上，研究人員報告了一款第三代核心蛋白抑制劑VNRX-9945的發現和臨床前概況，VNRX-9945可能是當前用于治療慢性HBV感染的一種潛在的最好的核心蛋白抑制劑。

VNRX-9945是通過藥物化學的多次迭代循環確定的，然后在一系列抗病毒、ADME、藥代動力學和體外安全性分析中進行嚴格分析。VNRX-9945的體外抗病毒特性在幾種HBV復制方法中使用定量聚合酶鏈反應(qPCR)來測量細胞外HBVDNA進行評估。

該化合物的藥代動力學、安全性和耐受性在大鼠和食蟹猴身上單次和重復服用VNRX-9945長達28天后進行了廣泛的研究。最后，在AAV-HBV感染小鼠模型上驗證了VNRX-9945的體內抗病毒活性。

研究結果顯示，VNRX-9945與HBV核心蛋白的二聚體-二聚體界面結合，并加速缺乏HBVpgRNA和聚合酶的正常大小衣殼的形成。該化合物是一種有效的HBV復制抑制劑，在HepG2.2.15和HepAD38細胞中的EC50=2nM(EC90=12nM)，在存在人血清的情況下，活性有適度變化（~5倍）。

VNRX-9945對基因型A-H表現出很強的活性，并且對大多數定位于核心抑制劑結合位點的氨基酸多態性具有廣泛的活性。在原代人肝細胞感染時加入VNRX-9945，不僅能阻斷正常的衣殼組裝，而且能以EC50=100nm的濃度抑制共價閉合環狀DNA(CccDNA)的從頭形成。

小鼠、大鼠、狗和猴子口服VNRX-9945溶液可導致線性暴露，劑量高達600mg/kg。大鼠和猴子施用VNRX-9945長達28天，沒有導致任何不良反應或靶器官毒性。最后，在AAV-HBV小鼠感染模型中VNRX-9945的重復給藥（10-100mg/kg每天兩次）可導致HBVDNA的有效抑制低于定量下限。

綜上，研究人員表示，VNRX-9945是迄今為止報道的最有效的核心抑制劑之一，已證明對幼稚原代肝細胞中的衣殼組裝和從頭cccDNA形成具有活性。抗病毒、藥代動力學和安全性特征支持將VNRX-9945納入未來經過優化以實現慢性HBV的功能性治愈的聯合療法中。VNRX-9945已經被作為潛在的同類最佳核心蛋白抑制劑正在迅速推進臨床開發。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！