在研乙肝新藥：ArbutusBiopharma公司終止AB

現(xiàn)有的抗病毒藥物對慢性乙型肝炎的功能性治愈率較低，急需開發(fā)新型治療策略以實現(xiàn)，核心蛋白抑制劑(coreproteininhibitors，CIs)便是一類具有跟現(xiàn)有的核苷（酸）類似物和干擾素作用機制不一樣的在研藥物。AB-506是一款由ArbutusBiopharma公司開發(fā)用于慢乙肝治療的II類核心蛋白抑制劑，該藥物可結合乙肝病毒核心蛋白，加速和誤導衣殼的組裝從而導致空病毒粒子的形成。

在AB-506首次人體臨床試驗（AB-506-001研究）中，因發(fā)現(xiàn)20名接受AB-506用藥的受試者對血清HBVDNA幾乎無應答，研究進一步發(fā)現(xiàn)這跟預先存在的乙肝病毒核心I105T位點變異有關，ArbutusBiopharma公司已經停止了該藥物的開發(fā)。

在2020歐洲肝病學會年會上ArbutusBiopharma公司研究人員發(fā)表了一項在招募的受試者中觀察到的額外HBV核心變異研究，這項研究重點放在可能與訪問同一結合口袋的其他分子相關的氨基酸位置。

對參加AB-506-001試驗的24名非肝硬化、HBeAg陽性或陰性、HBVDNA陽性受試者(AB-506和安慰劑10：2比例隨機分配)和28名經過篩選但未參加研究受試者的血漿進行HBVDNA提取。對提取的DNA樣品進行HBV特異性PCR擴增，然后進行IlluminaMiSeq下一代測序。

基線時對慢性乙型肝炎受試者血液中病毒基因組的序列分析顯示，先前存在多種核心蛋白抑制劑相關的HBVdb核心變異株，報告的流行率高于HBVdb報告的流行率，在某些情況下，這種情況在同一受試者中并存。在細胞培養(yǎng)中，T33N、T33S、I105T和T109S作為單點突變可導致AB-506的EC50發(fā)生2.5-356倍變化。

除先前報道的因I105T出現(xiàn)變異導致的無應答(NR)外，1例攜帶T109S變異的用藥受試者的反應最弱(-1.3log10HBVDNA)。患有T33N和T33S變異的受試者不接受治療。

研究人員認為，綜上研究發(fā)現(xiàn)，在后續(xù)開發(fā)新型衣殼抑制劑的同時，我們還應進行分子流行病學研究以評估循環(huán)衣殼抑制劑耐藥性變異的發(fā)生率，從而在開發(fā)新型藥物時有針對性的開發(fā)可覆蓋這種耐藥的藥物。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！

信息源：HepatitisBviruscoreproteinvariantsobservedinafirst-in-humanplacebo-controlledstudyofacoreproteininhibitor