第三屆中國感染論壇：高志良教授談慢乙肝臨床治愈的中國實踐

編者按：10月30日-11月1日，由中華預防醫學會、中國肝炎防治基金會主辦；中國病毒病雜志、廣東省預防醫學會協辦；中山大學附屬第三醫院感染性疾病科承辦的“中華預防醫學會感染性疾病防控分會2020學術年會暨第三屆中國感染論壇”在中國廣州成功舉辦。大會匯集來自國內外感染領域專家學者，分享最前沿的技術和理念，共同探討感染領域疾病治療的臨床及基礎研究新進展！

10月31日上午，中山大學附屬第三醫院高志良教授做了有關“慢乙肝臨床治愈的中國實踐”的報告。

臨床治愈“珠峰”項目背景介紹

2015年中國指南根據慢乙肝治療的現狀果斷提出“臨床治愈”的概念，自此，部分適合患者追求臨床治愈成為乙肝治療新目標。2017年，慢乙肝功能性治愈得到國際認可。2018年中國肝炎防治基金會發起“中國慢性乙型肝炎臨床治愈（珠峰）工程”項目，并于同年4月19日在人民大會堂啟動“珠峰”項目。這一項目的實施不僅符合國家需求，更是社會公益和患者需求。2019年NIH也開始重視乙肝治愈，臨床治愈進入了深入發展階段。

“珠峰”項目最新數據

截至2020年9月30日，項目正式批準312家醫院，其中開展入組286家，10195例患者加入項目（部分患者還未完成治療），臨床治愈病例共1526例，成為全球首個臨床治愈病例突破千人的臨床研究項目。入組患者基于聚乙二醇干擾素α-2b單藥治療或聯合核苷類藥物治療的48周的臨床治愈率約30%，其中前12周或24周聯合PEGIFNα和NA治療后序貫PEGIFNα單藥治療的人群臨床治愈率更高，可達到30%以上。珠峰項目中，24周內治愈的比例是很高的。

預測珠峰項目療效的關鍵指標有三：

1.HBsAg基線水平：基線越低，越早治愈；同一HBsAg基線水平的患者隨著療程的延長，臨床治愈比例大大提高。

2.治療過程中HBsAg下降幅度：12周HBsAg下降>0.5log和24周HBsAg下降>1log，可更好預測48周的HBsAg清除率；

3.治療過程ALT升高：12周的ALT上升幅度可預測24周的HBsAg清除率。

還有其他一些指標（HBcrAg、HBVRNA及抗-HBc水平）與療效的關系還有待進一步大樣本量的研究。

完全治愈探索

高志良教授還提出了對完全治愈的設想，介紹了其團隊在此方面的初步探索結果。完全治愈是指HBsAg檢測不到，血清HBVDNA和肝內（包括cccDNA和整合HBVDNA）清除，血清抗-HBc持續陽性。初步研究顯示獲得臨床治愈的患者較慢乙肝患者肝組織cccDNA明顯減少（P<0.001），并且獲得臨床治愈的患者停藥后隨訪超過半年，其中肝組織cccDNA（-）患者無HBsAg復陽，已接近完全治愈。大部分肝組織cccDNA陽性的患者也未復發，說明了HBsAg清除的穩定性。

HBV整合存在于HBV自然史的各個階段，其整合的頻率約為1/103-1/104肝細胞。有研究顯示HBV整合可能持續合成HBsAg，HBV整合可能隨感染時間延長有所積累，篩選出不同的整合模式。初步研究顯示，獲得臨床治愈的患者HBV整合明顯消失。而對于HBsAg陰轉后的HBV整合的模式有不同的假說，還需要更多的探索和研究。

小結

珠峰項目真實世界研究達到預期目標：開展兩年已治愈患者1500余例。獲得臨床治愈能大大改善慢乙肝患者和部分肝硬化患者的遠期臨床結局，降低肝癌發生風險。在基于聚乙二醇干擾素α的抗病毒治療過程中，HBsAg基線水平、治療過程中HBsAg下降幅度和治療過程ALT升高是獲得臨床治愈強烈有效的預示信號。初步的慢乙肝完全治愈探索也為今后進一步研究奠定了基礎。