在研乙肝新藥：KL060332臨床前研究結果或為同類藥物中表現最佳

核心蛋白在病毒衣殼中的組裝是乙型肝炎病毒(HBV)生命周期中的關鍵步驟。靶向衣殼組裝已被證明是抗HBV藥物開發的有效途徑。雜芳基二氫嘧啶(HAPS)是目前正在進行臨床試驗的一類衣殼組裝調節劑(CAMs)，KL060332是一種用于治療慢性乙型肝炎的口服選擇性HAPS。

用HepG2-2-15細胞和對核苷（酸)類似物耐藥突變或表達不同基因型的HepG2細胞評價KL060332的體外抗HBVDNA復制活性。在幾種具有乙型肝炎病毒復制或乙肝病毒感染的小鼠模型中評估口服不同劑量、每日兩劑KL060032的體內療效。在年齡和體重匹配的動物種類（包括小鼠、大鼠、狗和猴子）中進行AB-423的藥代動力學特性評估。對相關動物物種(大鼠和狗)進行單次和重復劑量毒性研究(GLP)，以評價KL060032的安全性。

研究結果顯示，KL060332對HepG2.2.15細胞具有較強的抗病毒活性(EC50=5.18±0.88nM)和較低的細胞毒性(CC50≥_(150)μM。在體外對大多數流行的HBV基因型和耐核苷(酸)變異株同樣有效。

研究人員已經在幾種乙型肝炎病毒復制或感染的小鼠模型中進行了KL060332的療效評估。在HDI-HBV小鼠模型中，KL060332(9mg/kg，PO，Bid)在第7天分別使血漿和肝臟中的病毒DNA減少了2.45log10和2.41log10。

與替諾福韋（TAF）聯合應用時，KL060332顯示出比單獨使用更好的療效。

值得注意的是，在AAV-HBV小鼠模型中，KL060332(6mg/kg，PO，bid)不僅降低了HBVDNA水平(~3log10下降，低于LLOQ)，而且在治療28天后，顯著降低了血漿(>1.5log10下降)和肝臟中的HBeAg和HBsAg水平。

KL060332在uPA/SCID人源化小鼠肝模型中也表現出很高的效力：12.5mg/kgbid給藥28天后，病毒DNA下降了2.3log10。

KL060332在多種動物中具有良好的PK譜。根據GLP-Tox研究，它還顯示出一個很有前途的臨床前安全概況：低藥物相互作用潛力，沒有HERG抑制，>200倍的治療窗口。

綜上數據，研究認為，KL060332是一種新的口服HBV衣殼抑制劑，具有強大的抗病毒活性，良好的安全性特征支持將該候選藥物推向臨床開發。臨床前數據顯示，KL060332有可能成為同類中最好的藥物。KL060332的Phase1a期劑量遞增研究正在進行中，中期結果將于2020年10月公布（恕我愚鈍，截止目前我并未看到任何公開報道數據）。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！

信息源：DISCOVERYOFKL060332,APOTENTIALBEST-IN-CLASSHBVCAPSIDINHIBITOR